Activitățile anti-cancer ale pectinei modificate cu pH sau termic (gen Tumopectin)

Front Pharmacol. 2013; 4: 128.

Published online 2013 Oct 8. doi:  10.3389/fphar.2013.00128

PMCID: PMC3792700

PMID: 24115933

Activitățile anti-cancer ale pectinei modificate cu pH sau termic

Lionel Leclere,1 Pierre Van Cutsem,2 si Carine Michiels1,*

Informații despre autori ► Note despre articol ► Informații despre drepturile de autor și licențăPrecizări legale

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Mergi la:

REZUMAT

În ciuda eforturilor enorme făcute în căutarea unor noi medicamente și tratamente, cancerul continuă să fie o problemă majoră de sănătate publică. În plus, apariția rezistenței la chimioterapie împiedică adesea remisia completă. Cercetătorii s-au îndreptat astfel către produse naturale, în principal din plante, pentru a eluda rezistența. Pectina și pectina modificată cu pH sau termic au demonstrat activități chemopreventive și antitumorale împotriva unor cancere agresive și recurente. Scopul acestei lucrări este de a descrie modul în care pectina și pectina modificată prezintă aceste activități și care sunt posibilele mecanisme de bază. Eșecul chimioterapiei convenționale de a reduce mortalitatea, precum și efectele secundare grave, fac ca produsele naturale, cum ar fi produsele derivate din pectină, să fie candidați ideali pentru a exercita sinergismul în combinație cu medicamentele anticanceroase convenționale.

Cuvinte cheie: pectină, cancer, galectina-3, combinație de medicamente, apoptoză, chimioprevenție

În ciuda progresului enorm în terapia oncologică din ultimul deceniu, în special în ceea ce privește dezvoltarea „medicamentelor inteligente”, cancerul rămâne una dintre cauzele principale de deces. Prin urmare, dezvoltarea de noi strategii terapeutice rămâne o prioritate majoră. Compușii naturali reprezintă o sursă importantă de noi „surse” cu activitate chimioterapeutică sau chimiopreventivă puternică. Studiile privind relațiile structură-activitate au dus la dezvoltarea de molecule naturale sau de analogi semi-sintetici cu activitate mai mare sau toxicitate mai scăzută. Două dintre cele mai bune exemple utilizate în prezent în tratamentul cancerului sunt paclitaxelul și etopozida. În această lucrare, vom descrie ce se știe despre o anumită clasă de polizaharide complexe din plante, pectina și potențialele sale activități anticanceroase.

Mergi la:

DESCRIEREA PECTINEI

În 1825, chimistul și farmacistul francez Henri Braconnot, care era expert în extracția componentelor active din plante, a fost primul care a descoperit o heteropolizaharidă cu proprietăți de gelifiere pe care a numit-o „acid pectic” (în greaca antică, πηκτ ικóς înseamnă coagulant).

Pectina este o familie de polizaharide complexe, care se găsesc în cantități mari în peretele primar al plantelor. Principalul rol al componentelor peretelui de plante este acela de a oferi rezistență mecanică plantelor, de a menține o fază de apă extracelulară prin imbibare și de a asigura o barieră din mediul extern.

Structura chimică exactă a pectinei este încă în dezbatere. Pectinele sunt o familie de polimeri legați covalent de acid galacturonic. Până în prezent, trei perechi de polizaharide pectice au fost izolate de peretele plantei ale căror structură a fost identificată. Acestea sunt homogalacturonan (HG), ramnogalacturonan-I (RG-I) și galacturonani substituiți (GS).

Homogalacturonanul care constituie aproximativ 65% din molecula de pectină este un lanț liniar de acid d-galactopiranosiluronic (GalpA) legat în α-1,4. Gruparea carboxil a unor reziduuri poate fi esterificată cu metil. În funcție de speciile de plante, HGS pot fi, de asemenea, parțial O-acetilate la C-3 sau C-2 (Figura 1).

Lanț lateral

 

Acid d-galacturonic L-ramnoză D-Dha* D-Xiloză

O-acetil ester D-Galactoză D-Apioză L-Galactoză

O-metil ester L_Arabinoză L-Acid aceric Kdo**

L-FucozăD-Acid glucoronic

B-Bor

*D-Dha = acid 3-deoxi-D-lixo-2-heptulosaric

**Kdo = acod 3-deoxi-D-mano-2-octulosonic

Figura 1

Reprezentarea schematică a structurii pectinei. AG, arabinogalactan; HG, homogalacturonan; RG, ramnogalacturonan; XG, xilogalacturonan.

Ramnogalacturonan-I constituie aproximativ 20-35% din pectină. RG-I este o familie de polizaharide pectice al căror lanț principal este o repetare a dizaharidelor compuse din acidul galacturonic și legate de ramnozil [→4)-α-d-GalpA-(1→2)-α-l-Rhap-(1→]. Reziduurile Galp care formează catena principală pot fi O-acetilate în C-3 sau C-2, dar, de obicei, nu au legătură cu monomeri sau lanțuri laterale. În funcție de speciile de plante, aproximativ 20-80% din resturile de ramnosil sunt substituite cu catene oligozaharide neutre sau acide pe carbonul C4 al resturilor de ramnosil. Cele mai frecvente lanțuri laterale conțin α-1-arabinofuranosil (Araf) și/sau galactopiranosil (Galp). Aceste lanțuri laterale (arabinani, galactani sau arabinogalactani) pot fi liniare sau ramificate (Figura 1)

Galacturonanii substituiți formează un grup de polizaharide diferite a căror catenă liniară este compusă din reziduuri d-GalpA legate în α-1,4 (ca în HG) și pe care sunt grefate alte reziduuri. Aceste GS includ ramnogalacturonan-II (RG-II). RG-II nu are nimic de-a face cu RG-I, lanțul său principal nu este compus din dizaharidă GalA-Rhap, ci dintr-un lanț HG. Patru tipuri de lanțuri cu oligozaharide structurale diferite sunt legate de lanțul principal al RG-II, ele sunt compuse din 12 tipuri de resturi de glicozil legate împreună cu cel puțin 22 de tipuri de legături glicozidice. O nonazaharidă (lanțul lateral B) și o octazaharidă (lanțul lateral A) sunt atașate în C-2 de unele reziduuri de GalA din lanțul principal și două dizaharide diferite sunt legate în C-3 din lanțul principal. Localizarea acestor lanțuri laterale, unul în raport cu celălalt, nu este încă stabilită (Figura 1). RG-II se găsește adesea în dimeri grație unui ion borat situat pe lanțul A. Această dimerizare pare esențială pentru integritatea peretelui celulelor vegetale. În ciuda complexității sale, structura RG-11 este bine conservată în plantele vascularizate. Foarte puțini mutanți cu RG-II modificat au fost identificați până acum, ceea ce indică importanța conservării structurii sale. Alți GS au fost descriși într-un număr mic de plante. Xilogalacturonan conține β-d-xilozil (Xylp) legat în C3 din lanțul principal și este prezent în țesuturile reproducătoare ale plantelor cum ar fi mere, morcov și bumbac. Apiogalacturonanul conține monomeri sau dimeri ai β-d-apioduranosil (Apif) atașați la C-2 și C-3 din lanțul principal. Apiogalacturonanul se găsește în unele monocotiledonate (Ridley și colab., 2001Mohnen, 2008Caffall and Mohnen, 2009Harholt și colab., 2010Figura 1).

Modelul cel mai acceptat pentru structura pectinei este o magistrală principală a HG în care sunt intercalate regiunile RG-I, RG-II și GS (Caffall and Mohnen, 2009). Există legături între polizaharidele de pectină, precum și alte molecule de perete, combinate pentru a realiza o rețea care formează peretele celular primar.

FUNCȚIA PECTINEI ÎN PERETELE CELULAR AL PLANTEI

Așa cum s-a menționat mai sus, rolul componentelor peretelui celular al plantei este de a oferi mai întâi soliditate mecanică și de a forma o barieră pentru mediul extern. HG și RGII sunt cunoscute ca fiind responsabile de rigidizarea peretelui. HG-urile au proprietatea de a forma structuri care sunt numite „cutii de ouă”. Două lanțuri HG sunt legate între ele prin interacțiuni care includ ioni bivalenți de Ca2+ intercalați între ei (Liners și colab., 1989). Acest proces este important pentru gelifierea pectinei.

Rolul mecanic RG-I a fost mai puțin studiat, dar se pare că RG-I poate juca un rol în plasticitatea peretelui celular, de exemplu prin împiedicarea interacțiunii lanțurilor HG cu ioni de Ca2+. Plantele transgenice cu cantități reduse de arabinani și galactani prezintă o rigidizare a peretelui celular.

Organizarea și compoziția pectinei în peretele celular primar al plantei depind de starea de creștere a plantei, de țesuturi și speciile de plante. Sinteza sa este un proces complex care implică numeroase enzime care doar acum încep să fie identificate (Atmodjo și colab., 2013).

ACTIVITĂȚI BIOLOGICE ALE OLIGOGALACTURONIDELOR ÎN PLANTE

Există trei moduri diferite pentru pătrunderea unui agent patogen într-o plantă: să treacă printr-o deschidere naturală, cum ar fi stomatele; de a se infiltra într-o rană sau de a digera peretele celular. Pectina este apoi primul substrat. Agenții patogeni sunt capabili să secrete endopoligalacturonaze ​​și lizări endopectate care degradează HG-urile prezente în peretele celular și apoi eliberează oligogalacturonide (OGA). OGA-urile sunt hidrați de carbon activi biologic, care acționează ca molecule de semnal care inițiază răspunsuri de apărare ale plantei. Primul răspuns de apărare observat ca răspuns la producția OGA este producerea de specii reactive de oxigen, cum ar fi H2O2 și O−2. OGA inițiază de asemenea căi de semnalizare care activează sisteme de apărare în plante, cum ar fi producerea de inhibitori de protează capabili să blocheze activitatea proteazelor secretate de insecte pentru a digera peretele celular al plantei. În cele din urmă, OGA-urile sunt, de asemenea, responsabile pentru întărirea peretelui ca răspuns la infecția cu agenți patogeni. În plus față de rolurile lor în sistemele de apărare ale plantelor, OGA influențează, de asemenea, creșterea și dezvoltarea plantelor și joacă un rol în maturarea fructelor.

ACTIVITĂȚILE PECTINEI ÎN FIINȚELE UMANE

Din moment ce oamenii sunt capabili să extragă pectină, ei încearcă să-i folosească potențialul imens în avantajul lor. În plus, pentru a fi utilizată ca agent de gelifiere în industria alimentară, pectina prezintă proprietăți utile în medicină (Lattimer and Haub, 2010). La om, pectina, ca fibră alimentară, nu este digerată enzimatic în intestinul subțire, ci este degradată de microbi în colon. Își menține acțiunea de gelifiere pe cale digestivă, astfel încât încetinește digestia. Acest lucru este foarte benefic în cazul pacienților cu sindromul Dumping care au o digestie prea rapidă în stomac (Lawaetz și colab., 1983). Pectina este, de asemenea, capabilă să diminueze nivelul de colesterol din sânge și să stimuleze excreția lipidelor. Cu toate acestea, mecanismele exacte care stau la baza acestor efecte nu sunt cunoscute încă (Brown și colab., 1999). Pectina este, de asemenea, investigată pentru capacitatea sa de a crește clearance-ul 137Cs (Nesterenko și colab., 2004). 137Cs este un radioizotop produs în timpul fisiunii de uraniu care se găsește în zona Cernobîl. PectinaSol®, o formă modificată de pectină, când este consumată în câteva zile, permite o mai bună eliminare prin urină a unor elemente toxice cum ar fi arsenic sau cadmiu, care par a fi chelate de pectina modificată și apoi eliminate în urină (Eliaz și colab., 2006). În cele din urmă, mai multe studii au arătat că pectina administrată pe cale orală scade riscul de infecție intestinală și diaree la copii prin favorizarea creșterii bacteriilor „bune” în colon (de exemplu, Biffidobacteria și Lactobacillus) în detrimentul bacteriilor patogene (Olano-Martin și colab., 2002).

Mergi la:

PECTINA ȘI CANCERUL, STADIU AVANSAT

Pectina este cunoscută pentru activitățile sale antitumorale de mai multe decenii. Datorită structurii sale foarte complexe, nu este surprinzător faptul că afișează atât de multe activități biologice diferite (Maxwell și colab., 2012). În literatura de specialitate, nu este ușor să se facă legătura între structura și bioactivitatea pectinei, mai ales pentru că originea pectinei utilizate în diferitele studii și posibilele modificări chimice care creează fragmente moleculare pe care le-a suferit nu sunt întotdeauna bine descrise. Trebuie remarcat faptul că diferențele de mărime ale fragmentelor generate, în gradul lor de esterificare (DE), în natura monomerilor de zahăr prezenți în polizaharide și procedeul de extracție, pot avea o influență semnificativă asupra proprietăților acestor tipuri diferite de pectină. Cu toate acestea, în cele ce urmează vor fi evidențiate șase probleme principale.

EFECTUL PECTINEI CA FIBRĂ ALIMENTARĂ

Fiind o fibră alimentară, pectina joacă un rol în prevenirea cancerului de colon. În 1979, Watanabe și colab.(1979) au arătat că șobolanii tratați cu azoximetan sau metil-nitrozo-uree dezvoltă mai puține tumori ale colonului dacă dieta lor este îmbogățită în pectină. Heitman și colab.(1992) a demonstrat în mod similar mai puține tumori de colon la șobolanii tratați cu 1,2-dimetilhidrazină dacă li s-a administrat pectină. Ohkami și colab.(1995) a arătat că pectina din citrice și mere în dieta șobolanilor expuși la azoximetan a scăzut carcinogeneza. Cele două tipuri de pectină au scăzut numărul de tumori și pectina din mere a scăzut activitatea β-glucuronidazei, o enzimă din bacteriile fecale a căror activitate este corelată cu dezvoltarea cancerului de colon (Ohkami și colab., 1995). Diferite tipuri de carbohidrați au fost studiate pentru activitatea lor antimutagenică. De exemplu, Hensel și Meier (1999) au arătat că xiloglucanii și ramnogalacturonanii au diminuat efectul mutagen al 1-nitropirenei. Această protecție este dependentă de doză și ar putea proveni dintr-o interacțiune directă între celule și polimeri care ar proteja celulele de efectele mutagene ale 1-nitropirenei.

Carcinogeneza colonului este un proces cu mai multe etape, care rezultă din întreruperea echilibrului dintre proliferarea colonocitelor la baza criptei și pierderea de colonocite la suprafața luminală ca rezultat al apoptozei. Cele mai multe celule de cancer de colon devin rezistente la apoptoză, facilitând astfel creșterea tumorilor. Chimioprotecția poate apărea dacă se restabilește sensibilitatea colonocitelor la apoptoză. Echipa lui Schwartz a arătat pentur prima dată că la șobolani, o dietă bogată în pectină, în comparație cu o dietă standard, favorizează expresia caspazei-1 în colonocitele luminoase din cripte de colon și creșterea nivelului PARP scindat în colonocitele bazale și luminale. Expresia proteinei anti-apoptotice Bcl2 este, pe de altă parte, mai mare la șobolani cu dietă standard (Avivi-Green și colab., 2000c). Ei au demonstrat apoi că activarea apoptozei datorită dietei bogate în pectină a avut efecte protectoare și a diminuat numărul și dimensiunea tumorilor la șobolanii tratați cu 1,2-dimetilhidrazină. Colonocitele de șobolani hrăniți cu pectină au prezentat o activitate ridicată a caspazei-1 și au exprimat pro-caspază-3 la un nivel superior, cu un nivel mai ridicat de PARP scindat. Pectina per se poate induce apoptoza, deoarece viabilitatea celulelor expuse în cultură la diferite oligozaharide derivate din pectină este scăzută. Olano-Martin și colab. (2003) evidențiază faptul că atunci când celulele HT29 de adenocarcinom de colon au fost incubate în prezența oligozaharidelor de pectină timp de 3 zile, a fost observată o creștere a apoptozei, fragmentării ADN-ului și a activității caspazei-3. Acest lucru este valabil și pentru celulele altor tipuri de cancer: Attari și colab. (2009) au demonstrat că niște concentrații de acizi pectici de la 100 μg/ml la 1 mg/ml au indus apoptoza la celulele tumorale pituitare GH3/B6 de șobolan într-un mod dependent de concentrație, în timp ce concentrațiile de 2,5 și 5,0 mg/ml au indus necroză. A fost observată fragmentarea ADN care a fost direct proporțională cu numărul de celule apoptotice (Attari și colab., 2009). În combinație cu ulei de pește bogat în acid gras n-3 polinesaturat, pectina a demonstrat, de asemenea, chimioprevenție într-un model de cancer de colon al șobolanilor injectați cu azoximetan. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a expresiei Bcl-2 datorată metilației promotorului (Cho și colab., 2012), precum și modificărilor profilului de expresie al ARNm implicat în și al ARNmi care vizează calea de semnalizare oncogenică canonică (Davidson și colab. 2009; Choși colab., 2011; Shah și colab., 2011).

Pe de altă parte, activarea apoptozei colonocitelor la animalele hrănite cu pectină se datorează în mare parte și butiratului, o moleculă provenită din fermentația pectinei de către flora de bacterii din colon (Avivi-Green și colab., 2000a, b). Într-adevăr, instilarea intracolonică a butiratului recapitulează efectul pectinei administrate oral (Avivi-Green și colab., 2000b). Butiratul este, de asemenea, capabil să inducă apoptoza în colonocite in vitro într-o manieră independentă de p53 (Kolar și colab., 2007) și prin inducerea suprasarcinii mitocondriale cu Ca2+ (Kolar și colab., 2011). În paralel, atât in vitro la celulele epiteliale intestinale de șobolan expuse la butirat, cât și la șoarecii hrăniți cu o dietă suplimentată cu 20% pectină, s-a demonstrat că semnalizarea TGF-β este îmbunătățită, conducând la inhibarea creșterii colonozei și apoptozei. Apoptoza pare a fi indusă printr-o expresie crescută a Id2 (inhibitor al diferențierii 2), probabil prin inhibarea izoformelor selective ale HDACs (Cao și colab., 2011).

Activități anti-tumorale ale pectinei modificate CU pH

Pectina poate fi modificată prin tratament la pH-uri diferite; cea mai studiată pectină modificată cu pH este cea izolată din citrice (MCP, pectină citrică modificată). Modificarea pH-ului implică un tratament alcalin care cauzează reacții de ß-eliminare, ceea ce duce la depolimerizarea magistralei polizaharidice și la dezesterificarea regiunilor HG. Aceasta este urmată de un tratament cu acid care scindează zaharurile neutre, eliberează regiunile ramificate ale magistralei de pectină și îndepărtează, în mod preferențial, resturile de arabinoză. Astfel, arabinogalactanii și galactanii sunt generați în cantități mari.

Pectina citrică modificată a fost studiată în principal în laboratorul lui Avraham Raz și a demonstrat activități puternice împotriva cancerului. Injectarea de pectină a crescut numărul de tumori detectate în plămâni după implantarea celulelor melanom B16-F1 la șoareci C57BL/6, probabil prin creșterea agregării homotipice între celulele tumorale, în timp ce MCP a diminuat în mod semnificativ numărul de metastaze. MCP care este bogată în reziduuri de galactozid pare să afecteze interacțiunile celulei celulare prin competiția cu liganzii endogeni ai „proteinei de legare a galactozidelor” și mai ales ai galectinei-3 (Platt și Raz, 1992; Inohara și Raz, 1994). Echipa lui Raz a arătat, de asemenea, că MCP administrată oral a scăzut numărul de metastaze la plămâni la șobolani injectați cu celule de cancer de prostată MAT-LyLu. Această scădere a fost dependentă de doză (Pienta și colab., 1995). În 2002, au demonstrat, de asemenea, că MCP a diminuat creșterea tumorilor mamare (MDA-MB-435) și ale colonului (LSLiM6) implantate la șoareci NRN nu/nu, precum și numărul de metastaze la nivelul ganglionilor pulmonari și limfatici. Aceste efecte au fost asociate cu efecte antiangiogenice deoarece s-a observat o scădere a numărului de capilare in vivo și o inhibare a tubulogenezei in vitro utilizând HUVEC (Nangia-Makker și colab., 2002). Alte lucrări au evidențiat, de asemenea, activitatea antitumorală a MCP. Când s-a adăugat la mediul de cultură al celulelor tumorale de prostată JCA-1 independente de androgeni, MCP a diminuat proliferarea și incorporarea timidinei tritiate. MCP a scăzut expresia nm23, o proteină a cărei expresie este corelată invers cu metastazele în diferite tipuri de cancer (Hsieh and Wu, 1995). Hayashi și colab.(2000) au arătat că dozele orale zilnice de MCP de 0,8 și 1,6 mg/ml la șoarecii Balb/c implantați cu tumori de colon au diminuat dimensiunea tumorii, cu 38 și respectiv 70%. GCS-100, care este o formă de pectină modificată comercializată, s-a dovedit a fi eficientă împotriva diferitelor linii de mielom multiplu, dintre care unele sunt rezistente la chimioterapie, prin inducerea activării caspazei-3 și -8, precum și a scindării PARP. Apoptoza indusă de pectină modificată a fost parțial inhibată de Z-VAD-fmk, un inhibitor pan-caspazic (Chauhan și colab., 2005). Un studiu clinic de fază II asupra pacienților cu cancer de prostată a arătat că PectaSol ® MCP a crescut semnificativ PSADT (timpul de dublare PSA) în 7 din cele 10 cazuri incluse în acest studiu (Guess și colab., 2003). PectaSol ® și versiunea sa îmbunătățită PectaSol-C® sunt citotoxice pentru diferite linii celulare de cancer: LNCaP, PC3, CASP2.1, CASP1.1 și BPH-1. În celulele CASP1.1 și PC3, citotoxicitatea a fost corelată cu inhibarea activării MAP kinazei, cu creșterea expresiei proteinei Bim și cu scindarea caspazei-3 (Yan and Katz, 2010). Acest produs inhibă, de asemenea, comportamentul invaziv al celulelor umane de cancer mamar și de prostată in vitro (Jiang și colab., 2013).

Galectina-3 pare a fi o țintă a MCP. Proteina galectină-3 poate fi găsită intra- și extracelular și conține un domeniu de lectină. Are funcții pleiotropice, printre care, mediarea adeziunii celulă-celulă și celulă-matrice extracelulară, prin legarea la glicoconjugate. Într-adevăr, acest domeniu de lectină prezintă o mare afinitate pentru resturile de ß-galactozidă. Expresia galectinei-3 este deregulată în celulele transformate, exprimându-se în mare măsură în numeroase tipuri diferite de celule canceroase (Newlaczyl și Yu, 2011). S-a demonstrat că MCP scade metastazele hepatice într-un model de cancer de colon la șoarece, într-o manieră dependentă de doză. Acest efect poate fi legat de expresia mai mare a galactinei-3 în metastazele hepatice (Liu și colab., 2008). Relația dintre structura MCP și activitatea sa inhibitoare asupra galectinei-3 a fost investigată în mai multe studii. Un astfel de exemplu este lucrarea lui Sathisha și colab. (2007) care au comparat activarea pectinelor din diferite plante alimentare. Pectinele bogate în galactoză, arabinoză și arabinogalactan au inhibat semnificativ hemaglutinarea dependentă de galectina-3 a celulelor MDA-MB-231 la eritrocite (Sathisha și colab., 2007). Pectina aproape constituită în principal din RG-I izolată din bame, o plantă tropicală, a oprit ciclul celular al celulelor B16F10 în faza G2/M și a provocat apoptoza probabil prin interacțiunea cu galectina-3 (Vayssade și colab., 2010). Gao și colab.(2012) au sugerat că abilitatea MCP de a inhiba galectina-3 se găsește în regiunile sale RG-I și mai ales din galactan, din care natura ultimelor resturi este cea mai importantă. Gunning și colab. (2013) au confirmat că lanțurile laterale neutre din galactan se leagă selectiv de galectina-3 recombinată. Aceste fragmente active pot fi obținute prin tratamentul enzimatic al regiunilor RG-I izolate din pectina de cartof (Gunning și colab., 2009).

În concluzie, MCP prezintă multe proprietăți anti-metastatice demonstrate atât in vitro, cât și in vivo, în diferite malignități. Multe dintre ele, dacă nu toate, se datorează legării sale la proteina pleiotropică a galectinei-3, care este supraexprimată în cancer. Datorită toleranței sale bune și printre alte produse derivate din plante, GCS-100 derivat din pectină este explorat pentru tratamentul de întreținere al pacientului cu recidivă de leucemie limfocitară cronică B (O’Brien și Kay, 2011).

Activități anti-tumorale ale altor forme de pectină modificată

Jackson și colab. (2007) au investigat inducerea apoptozei diferitelor forme de pectină modificată în celulele cancerului de prostată care erau fie dependente de androgeni (LNCaP) sau independente de androgeni și care nu au exprimat galactina-3 (LNCaP C4-2). În activitatea lor, pectina citrică și pectina modificată de pH, PectaSol®, nu au exercitat activitate pro-apoptotică, în timp ce două forme diferite de pectine modificate termic, una disponibilă în comerț și cealaltă pregătită în laboratorul lor, au determinat apoptoza semnificativă în cele două linii celulare (Jackson și colab., 2007). Ei au arătat că HGs, RG-I și RG-II luate separat nu au avut activitate citotoxică. Tratarea pectinei modificate termic cu pectinmetil-esterază pentru a îndepărta carboximetil esterii galacturonosil și/sau cu endopoligalacturonază pentru a schinda HG neesterificați cu metil nu a dus la pierderea activității. Pe de altă parte, tratamentul ușor cu bază care a eliminat legăturile esterilor a distrus activitatea pro-apoptotică. Eficacitatea biologică necesită astfel o legare sensibilă la bază în OGA, alta decât legătura de carboximetil ester. Analizele de mărime ale fragmentelor active au sugerat oligozaharide cu masă redusă (10-20 kDa) (Jackson și colab., 2007).

Rezultate similare au fost obținute de Cheng și colab.(2011) care au testat activitatea antitumorală a diferitelor fracțiuni de polizaharide izolate din ginseng pe celule HT-29 de cancer de colon. În timp ce fracțiunile bogate în HG au oprit ciclul celular în faza G2/M, fracțiunile bogate în HG și modificate prin tratament termic au exercitat o activitate antiproliferativă mult mai mare, care a fost însoțită de activarea caspazei-3 și inducerea apoptozei (Cheng și colab., 2011). În mod similar, pectina din cartof, bogată în HG, a inhibat proliferarea celulelor HT-29 in vitro și a provocat stoparea ciclului celular în faza G2/M. Această inhibare se datorează unei scăderi a expresiei ciclinei B1 și a activității CDK-1 (Cheng și colab., 2013). Este important de menționat că Kang și colab. (2006) au produs, de asemenea, o oligozaharidă derivată din pectină de citrice, care a fost biologic activă, prin iradiere, anume fără tratament chimic. Pectina iradiată cu 20 kGy și apoi dializată (WT < 10.000) a inhibat creșterea celulelor canceroase.

ACTIVITATEA DE IMUNOPOTENȚARE A PECTINEI

Unele componente ale pectinei își exercită activitatea antitumorală in vivo prin stimularea sistemului imunitar. Polizaharidele pectice numite angelani și izolate de la Angelica gigas Nakai, o plantă medicinală chinezească, sunt imunopotențiatori care măresc funcțiile imunitare ale limfocitelor B, macrofagelor și celulelor „natural killer” și care activează direct limfocitele T helper și citotoxicele. Angelanii au de asemenea o activitate anti-metastatică, inhibă adeziunea celulelor canceroase B16F10 la matricea extracelulară, precum și invazia sa. Într-un model de urină al cancerului de colon, oligogalactanul din mere (AOG) compus din cinci subunități a prezentat efecte preventive împotriva efectelor toxice și carcinogene ale 1,2-dimetilhidrazinei și a dextran sulfatului de sodiu. Mecanismele care stau la bază includ țintirea cu AOG a căii LPS/TLR4/NF-κB prin modificarea distribuției membranelor TLR4, prevenind astfel legarea LPS (Liu și colab., 2010). Polizaharidele de pectină bogate în HG, izolate din ginsengul roșu (Ginseng panax), au proprietăți anti-tumorale și imunomodulatoare care derivă din producția de NO de către macrofage (Choi și colab., 2008). În plus, acest efect imunomodulator ameliorează activitatea anti-cancer indusă de paclitaxel la șoareci cu tumori de melanom B16 transplantate (Shin și colab., 2004). Așa cum a demonstrat Chen și colab.(2006) efectul pectinei asupra macrofagelor activate cu LPS depinde de DE. Pectina esterificată până la 90% (DE90) inhibă expresia iNOS și COX2 în macrofage mult mai eficient decât pectina esterificată la 30 sau 60%. De asemenea, pectina DE90 inhibă fosforilarea MAPK, activitatea IKK kinazei, precum și activarea NF-κB și AP-1. Pectina DE90 leagă LPS, care ar putea modifica legarea LPS la receptorul său (Chen și colab., 2006). De asemenea, s-a demonstrat că PectaSol-C exercită activitate imunostimulatoare în sângele uman, activând celulele T citotoxice, celulele B și celulele NK, inducând citotoxicitate față de celulele K562 de leucemie mieloidă cronică (Ramachandran și colab., 2011).

PECTINA MODIFICATĂ PENTRU A DEPĂȘI CHIMIOREZISTENȚA

Chimiorezistența este o povară grea în tratamentul cancerului, mai ales că un număr mare de pacienți afișează deja afecțiuni metastatice la momentul diagnosticului. Marea majoritate a medicamentelor anti-cancer utilizate în prezent acționează prin inducerea apoptozei prin calea intrinsecă. Numeroase mecanisme stau la baza chimiorezistenței cancerului (Rebucci și Michiels, 2013), dar se pare că galectina-3, care este supraexprimată în numeroase tipuri de tumori, suprimă apoptoza celulelor și, prin urmare, scade sensibilitatea celulelor canceroase la medicamentele chimioterapeutice (Glinsky și Raz, 2009). Deoarece s-a demonstrat că MCP vizează galectina-3, mai multe lucrări au fost dedicate delimitării posibilității de resensibilizare a celulelor canceroase indusă de MCP la diferite molecule citotoxice. Johnson și colab. (2007) au arătat că vizarea galectinei-3 de către MCP sau printr-un inhibitor mai specific, lactozil-1-leucină (LL), a scăzut proliferarea malignă a celulelor endoteliale și a sensibilizat aceste celule la efectul citotoxic al doxorubicinei. Acești doi compuși măresc și senzitivitatea celulelor MDA-MB-435 derivate din metastaze la taxol, atât in vitro, cât și in vivo (Glinsky și colab., 2009). GCS-100, o formă comercială de pH-MCP, au crescut apoptoza indusă de bortezomidă și dexametazonă în celulele mielomului multiplu și au redus viabilitatea. Efectul a fost însoțit de o scădere semnificativă a nivelului proteinei galectin-3 (Chauhan și colab., 2005). GCS-100 a indus de asemenea activarea calpainei în celulele cancerului de prostată ceea ce a condus la sensibilizarea lor la tratamentul cu cisplatină (Wang și colab., 2010). Prin urmare, combinarea pectinei modificate cu diferiți agenți anti-cancer poate reprezenta o nouă strategie eficientă de depășire a rezistenței la pacienții cu cancer.

UTILIZAREA PECTINEI CA VEHICUL PENTRU LIVRAREA MEDICAMENTELOR ÎMPOTRIVA CANCERULUI

Cancerul de colon este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer la nivel mondial. Chimioterapia convențională este, de obicei, administrată prin injectare intravenoasă pentru a ținti creșterea tumorii și metastazele. Cu toate acestea, se observă reacții adverse severe. Administrarea orală cu sisteme de administrare specifice colonului este de așteptat să mărească disponibilitatea medicamentului la locul tumorii, reducând în același timp efectele adverse sistemice. În acest scop, vehiculul pe bază de pectină este ideal, deoarece pectina nu este digerată în tractul gastrointestinal până când ajunge la colon, unde este fermentată cu bacterii rezidențiale, eliberând astfel medicamentul transportat (pentru comentarii, Chourasia și Jain, 2003; Patel și colab., 2007; Wong și colab., 2011). Au fost proiectate și testate diferite tipuri de vehicule cu diferite medicamente și legături chimice sau încapsulare diferită. Peletele de pectinat sau microsferele conținând medicamente au dus la dizolvarea prelungită și eliberarea medicamentului în fluidul care simulează colonul (Zhang și colab., 2011; Elyagoby și colab., 2013). Alte forme de vehicule, cum ar fi nanoparticulele sau comprimatele-matrice cu acoperire pe bază de pectină, au fost testate in vitro utilizând celule canceroase de colon, cu uciderea eficientă a celulelor (Kanthamneni și colab., 2010, Dev și colab., 2011). De asemenea, au fost dezvoltate nanoparticule, capsule sau micro-bureți. Evaluarea farmacocinetică la șobolani și la iepuri a furnizat dovezi privind administrarea la nivelul colonului și aspectul plasmatic întârziat (Xu și colab., 2005, Dev și colab., 2011, Srivastava și colab., 2012). Cu toate acestea, demonstrația reală pentru tratamentul eficient al cancerului de colon la modele animale folosind vehicule anti-cancer pe bază de pectină ca agent de livrare încă lipsește.

În paralel, au fost produse hidrogeluri biocompatibile derivate din pectină încărcate cu diferite medicamente chimioterapeutice. Hidrogelurile conținând doxorubicină au prezentat citotoxicitate față de celulele HepG2 și au inhibat agregarea homotipică a celulelor melanomului B16, sugerând că ar putea preveni și metastazarea in vivo (Takei și colab., 2010). În mod similar, gelurile din chitosan acoperite cu pectină, încapsulând 5-fluorouracil, au oferit eliberarea controlată a medicamentului și citotoxicitatea împotriva a două linii de celule canceroase (Puga și colab., 2013). Activitatea anti-cancer in vivo a fost evidențiată și utilizând hidrogelul de doxorubicină-pectină în tumorile celulare melanom B16 subcutanate la șoareci (Takei și colab., 2013).

În cele din urmă, este important de menționat și alte două tipuri de schele incluzând nanocompozite pe bază de pectină și fibrină care conțin gemcitabină (Chandran și colab., 2013) pentru tratamentul cancerului ovarian și nanoparticulelele pectinice încărcate cu metotrexat care au prezentat o citotoxicitate crescută față de celulele hepato-carcinomului HepG2 in vitro (Chittasupho și colab., 2013).

Mergi la:

CONCLUZIE

În concluzie, pectina pare să exercite activitate antitumorală pe diferite linii celulare și în diferite modele de șoareci, și probabil aceasta prin efecte diferite. Aceste mecanisme depind de structura pectinei sau de forma modificată a pectinei care este susceptibilă de a produce diferite fragmente active. Diferențele în metodele de extracție, dintre speciile de plante din care este izolată pectina, în tehnicile de fragmentare, precum și complexitatea structurală a pectinei, fac dificilă caracterizarea moleculei (moleculelor) active. Diferitele activități anti-cancer ale diferitelor forme de pectină sunt rezumate în Figura 2. Fiind o fibră alimentară, pectina nu este digerată în tractul digestiv superior și ar putea proteja celulele de atacurile mutagene. În colon, pectina este fermentată de bacterii în butirat, care inhibă inflamația colonului și previne carcinogeneza. Pectina modificată cu pH, precum și pectina bogată în galactan (RG-I) poate să interacționeze cu galectina-3, inhibând astfel interacțiunile celulă-celulă și metastazele celulelor canceroase. În plus, pectina bogată în HG cu DE ridicat concurează cu LPS pentru legarea TLR4, prevenind astfel activarea celulelor inflamatorii. În cele din urmă, pectina modificată termic inițiază apoptoza în celulele canceroase, într-o manieră independentă de galectina-3. În ciuda faptului că structura exactă a acestor molecule modificate nu este cunoscută încă și nici mecanismele lor de acțiune, pectina modificată apare ca unul dintre medicamentele anti-metastatice promițătoare, în special dacă este utilizată în combinație cu molecule mai convenționale.

  1. Fibră aliemntară / Bacterii / Colon / Butirat / Inflamație / Carcinogeneză
  2. Pectină modificată cu pH/bogată în RGI / Metastaze / Apoptoză / Celulă tumorală / Celulă apoptotică
  3. Pectină bogată în HG / Activarea celulei inflamatorii / Celulă inflamatorie
  4. Pectină modificată termic / Apoptoză / Celulă tumorală

 

Figura 2

Reprezentarea schematică a diferitelor activități anti-cancer ale diferitelor forme de pectină.

Mergi la:

Declarație privind conflictele de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Mergi la:

Contribuțiile autorilor

Lionel Leclere a elaborat manuscrisul. Pierre Van Cutsem și Carine Michiels au contribuit la scrierea versiunii finale a manuscrisului. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Mergi la:

MULȚUMIRI

Lionel Leclere a fost beneficiar al unei burse FRIA (FNRS, Belgia).

Mergi la:

BIBLIOGRAFIE

  • Atmodjo M. A., Hao Z., Mohnen D. (2013). Evolving views of pectin biosynthesis. Annu. Rev. Plant Biol. 64 747–779 10.1146/annurev-arplant-042811-105534 [PubMed] [Cross Ref]
  • Attari F., Sepehri H., Delphi L., Goliaei B. (2009). Apoptotic and necrotic effects of pectic acid on rat pituitary GH3/B6 tumor cells. Iran Biomed J. 13 229–236 [PubMed]
  • Avivi-Green C., Madar Z., Schwartz B. (2000a). Pectin-enriched diet affects distribution and expression of apoptosis-cascade proteins in colonic crypts of dimethylhydrazine-treated rats. Int. J Mol Med. 6 689–98 [PubMed]
  • Avivi-Green C., Polak-Charcon S., Madar Z., Schwartz B. (2000b). Apoptosis cascade proteins are regulated in vivo by high intracolonic butyrate concentration: correlation with colon cancer inhibition. Oncol. Res. 12 83–95 10.3727/096504001108747558 [PubMed] [Cross Ref]
  • Avivi-Green C., Polak-Charcon S., Madar Z., Schwartz B. (2000c). Dietary regulation and localization of apoptosis cascade proteins in the colonic crypt. J. Cell. Biochem. 77 18–29 10.1002/(SICI)1097-4644(20000401)77:1<18::AID-JCB3>3.0.CO;2-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Brown L., Rosner B., Willett W. W., Sacks F. M. (1999). Cholesterol-lowering effects of dietary fiber: a meta-analysis. Am. J. Clin. Nutr. 6930–42 [PubMed]
  • Caffall K. H., Mohnen D. (2009). The structure, function, and biosynthesis of plant cell wall pectic polysaccharides. Carbohydr. Res.344 1879–1900 10.1016/j.carres.2009.05.021 [PubMed][Cross Ref]
  • Cao Y., Gao X., Zhang W., Zhang G., Nguyen A. K., Liu X., și colab. (2011). Dietary fiber enhances TGF-beta signaling and growth inhibition in the gut. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 301G156–G164 10.1152/ajpgi.00362.2010 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chandran S., Praveen G., Snima K. S., Nair S. V., Pavithran K., Chennazhi K., și colab. (2013). Potential use of drug loaded nano composite pectin scaffolds for the treatment of ovarian cancer.Curr. Drug Deliv. 10 326–335 10.2174/1567201811310030009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chauhan D., Li G., Podar K., Hideshima T., Neri P., He D., și colab. (2005). A novel carbohydrate-based therapeutic GCS-100 overcomes bortezomib resistance and enhances dexamethasone-induced apoptosis in multiple myeloma cells. Cancer Res. 65 8350–8358 10.1158/0008-5472.CAN-05-0163 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen C. H., Sheu M. T., Chen T. F., Wang Y. C., Hou W. C., Liu D. Z., și colab. (2006). Suppression of endotoxin-induced proinflammatory responses by citrus pectin through blocking LPS signaling pathways. Biochem. Pharmacol. 72 1001–1009 10.1016/j.bcp.2006.07.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cheng H., Li S., Fan Y., Gao X., Hao M., Wang J., și colab. (2011). Comparative studies of the antiproliferative effects of ginseng polysaccharides on HT-29 human colon cancer cells. Med. Oncol.28 175–181 10.1007/s12032-010-9449-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cheng H., Zhang Z., Leng J., Liu D., Hao M., Gao X., și colab. (2013). The inhibitory effects and mechanisms of rhamnogalacturonan I pectin from potato on HT-29 colon cancer cell proliferation and cell cycle progression. Int. J. Food Sci. Nutr. 64 36–43 10.3109/09637486.2012.694853 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chittasupho C., Jaturanpinyo M., Mangmool S. (2013). Pectin nanoparticle enhances cytotoxicity of methotrexate against hepG2 cells. Drug Deliv. 20 1–9 10.3109/10717544.2012.739214 [PubMed][Cross Ref]
  • Cho Y., Kim H., Turner N. D., Mann J. C., Wei J., Taddeo S. S., și colab. (2011). A chemoprotective fish oil- and pectin-containing diet temporally alters gene expression profiles in exfoliated rat colonocytes throughout oncogenesis. J. Nutr. 141 1029–1035 10.3945/jn.110.134973 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cho Y., Turner N. D., Davidson L. A., Chapkin R. S., Carroll R. J., Lupton J. R. (2012). A chemoprotective fish oil/pectin diet enhances apoptosis via Bcl-2 promoter methylation in rat azoxymethane-induced carcinomas.Exp. Biol. Med. (Maywood) 237 1387–1393 10.1258/ebm.2012.012244 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  • Choi H. S., Kim K. H., Sohn E., Park J. D., Kim B. O., Moon E. Y., și colab. (2008). Red ginseng acidic polysaccharide (RGAP) in combination with IFN-gamma results in enhanced macrophage function through activation of the NF-kappaB pathway. Biosci. Biotechnol. Biochem. 721817–1825 10.1271/bbb.80085 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chourasia M. K., Jain S. K. (2003). Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems. J. Pharm. Pharm. Sci. 6 33–66 [PubMed]
  • Davidson L. A., Wang N., Shah M. S., Lupton J. R., Ivanov I., Chapkin R. S. (2009). n-3 Polyunsaturated fatty acids modulate carcinogen-directed non-coding microRNA signatures in rat colon. Carcinogenesis 30 2077–2084 10.1093/carcin/bgp245 [PMC free article] [PubMed][Cross Ref]
  • Dev R. K., Bali V., Pathak K. (2011). Novel microbially triggered colon specific delivery system of 5-fluorouracil: statistical optimization, in vitro, in vivo, cytotoxic and stability assessment. Int. J. Pharm. 411 142–151 10.1016/j.ijpharm.2011.03.057 [PubMed] [Cross Ref]
  • Eliaz I., Hotchkiss A. T., Fishman M. L., Rode D. (2006). The effect of modified citrus pectin on urinary excretion of toxic elements.Phytother. Res. 20 859–864 10.1002/ptr.1953 [PubMed][Cross Ref]
  • Elyagoby A., Layas N., Wong T. W. (2013). Colon-specific delivery of 5-fluorouracil from zinc pectinate pellets through in situ intracapsular ethylcellulose-pectin plug formation. J. Pharm. Sci.102 604–616 10.1002/jps.23388 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gao X., Zhi Y., Zhang T., Xue H., Wang X., Foday A. D., și colab. (2012). Analysis of the neutral polysaccharide fraction of MCP and its inhibitory activity on galectin-3. Glycoconj. J. 29 159–165 10.1007/s10719-012-9382-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Glinsky V. V., Kiriakova G., Glinskii O. V., Mossine V. V., Mawhinney T. P., Turk J. R., și colab. (2009). Synthetic galectin-3 inhibitor increases metastatic cancer cell sensitivity to taxol-induced apoptosis in vitro and in vivo. Neoplasia 11 901–909 [PMC free article] [PubMed]
  • Glinsky V. V., Raz A. (2009). Modified citrus pectin anti-metastatic properties: one bullet, multiple targets. Carbohydr. Res. 344 1788–1791 10.1016/j.carres.2008.08.038 [PMC free article] [PubMed][Cross Ref]
  • Guess B. W., Scholz M. C., Strum S. B., Lam R. Y., Johnson H. J., Jennrich R. I. (2003). Modified citrus pectin (MCP) increases the prostate-specific antigen doubling time in men with prostate cancer: a phase II pilot study. Prostate Cancer Prostatic Dis. 6 301–304 10.1038/sj.pcan.4500679 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gunning A. P., Bongaerts R. J., Morris V. J. (2009). Recognition of galactan components of pectin by galectin-3. FASEB J. 23 415–424 10.1096/fj.08-106617 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gunning A. P., Pin C, Morris V. J. (2013). Galectin 3-beta-galactobiose interactions. Carbohydr. Polym. 92 529–533 10.1016/j.carbpol.2012.08.104 [PubMed] [Cross Ref]
  • Harholt J., Suttangkakul A, Vibe Scheller H. (2010). Biosynthesis of pectin. Plant Physiol. 153 384–395 10.1104/pp.110.156588 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hayashi A., Gillen A. C., Lott J. R. (2000). Effects of daily oral administration of quercetin chalcone and modified citrus pectin on implanted colon-25 tumor growth in Balb-c mice. Altern. Med. Rev.5546–552 [PubMed]
  • Heitman D. W., Hardman W. E., Cameron I. L. (1992). Dietary supplementation with pectin and guar gum on 1,2-dimethylhydrazine-induced colon carcinogenesis in rats. Carcinogenesis 13 815–818 10.1093/carcin/13.5.815 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hensel A., Meier K. (1999). Pectins and xyloglucans exhibit antimutagenic activities against nitroaromatic compounds. Planta Med.65 395–399 10.1055/s-1999-14013 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hsieh T. C., Wu J. M. (1995). Changes in cell growth, cyclin/kinase, endogenous phosphoproteins and nm23 gene expression in human prostatic JCA-1 cells treated with modified citrus pectin.Biochem. Mol. Biol. Int. 37 833–841 [PubMed]
  • Inohara H., Raz A. (1994). Effects of natural complex carbohydrate (citrus pectin) on murine melanoma cell properties related to galectin-3 functions. Glycoconj. J. 11 527–532 10.1007/BF00731303 [PubMed][Cross Ref]
  • Jackson C. L., Dreaden T. M., Theobald L. K., Tran N. M., Beal T. L., Eid M., și colab. (2007). Pectin induces apoptosis in human prostate cancer cells: correlation of apoptotic function with pectin structure.Glycobiology 17 805–819 10.1093/glycob/cwm054 [PubMed] [Cross Ref]
  • Jiang J., Eliaz I., Sliva D. (2013). Synergistic and additive effects of modified citrus pectin with two polybotanical compounds, in the suppression of invasive behavior of human breast and prostate cancer cells. Integr. Cancer Ther. 12 145–152 10.1177/1534735412442369 [PubMed] [Cross Ref]
  • Johnson K. D., Glinskii O. V., Mossine V. V., Turk J. R., Mawhinney T. P., Anthony D. C., și colab. (2007). Galectin-3 as a potential therapeutic target in tumors arising from malignant endothelia.Neoplasia 9 662–670 10.1593/neo.07433 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kang H. J., Jo C., Kwon J. H., Son J. H., An B. J., Byun M. W. (2006). Antioxidant and cancer cell proliferation inhibition effect of citrus pectin-oligosaccharide prepared by irradiation. J. Med. Food 9313–320 10.1089/jmf.2006.9.313 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kanthamneni N., Chaudhary A., Wang J., Prabhu S. (2010). Nanoparticulate delivery of novel drug combination regimens for the chemoprevention of colon cancer. Int. J. Oncol. 37 177–185 [PMC free article] [PubMed]
  • Kolar S., Barhoumi R., Jones C. K., Wesley J., Lupton J. R., Fan Y. Y., și colab. (2011). Interactive effects of fatty acid and butyrate-induced mitochondrial Ca(2)(+) loading and apoptosis in colonocytes. Cancer 1175294–5303 10.1002/cncr.26205 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kolar S. S., Barhoumi R., Callaway E. S., Fan Y. Y., Wang N., Lupton J. R., și colab. (2007). Synergy between docosahexaenoic acid and butyrate elicits p53-independent apoptosis via mitochondrial Ca(2+) accumulation in colonocytes. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.293 G935–G943 10.1152/ajpgi.00312.2007 [PMC free article] [PubMed][Cross Ref]
  • Lattimer J. M., Haub M. D. (2010). Effects of dietary fiber and its components on metabolic health.Nutrients 2 1266–1289 10.3390/nu2121266 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lawaetz O., Blackburn A. M., Bloom S. R., Aritas Y., Ralphs D. N. (1983). Effect of pectin on gastric emptying and gut hormone release in the dumping syndrome. Scand. J. Gastroenterol. 18327–336 10.3109/00365528309181602 [PubMed] [Cross Ref]
  • Liners F., Letesson J. J., Didembourg C, Van Cutsem P. (1989). Monoclonal antibodies against pectin: recognition of a conformation induced by calcium. Plant Physiol. 91 1419–1424 10.1104/pp.91.4.1419[PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  • Liu H. Y., Huang Z. L., Yang G. H., Lu W. Q., Yu N. R. (2008). Inhibitory effect of modified citrus pectin on liver metastases in a mouse colon cancer model. World J. Gastroenterol. 14 7386–7391 10.3748/wjg.14.7386[PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  • Liu L., Li Y. H., Niu Y. B., Sun Y., Guo Z. J., Li Q., și colab. (2010). An apple oligogalactan prevents against inflammation and carcinogenesis by targeting LPS/TLR4/NF-kappaB pathway in a mouse model of colitis-associated colon cancer. Carcinogenesis 31 1822–1832 10.1093/carcin/bgq070 [PubMed] [Cross Ref]
  • Maxwell E. G., Belsham N. J., Waldron K. W., Morris V. J. (2012). Pectin – an emerging new bioactive food polysaccharide. Trends Food Sci. Technol. 24 64–73 10.1016/j.tifs.2011.11.002 [Cross Ref]
  • Mohnen D. (2008). Pectin structure and biosynthesis. Curr. Opin. Plant Biol. 11 266–277 10.1016/j.pbi.2008.03.006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nangia-Makker P., Hogan V., Honjo Y., Baccarini S., Tait L., Bresalier R., și colab. (2002). Inhibition of human cancer cell growth and metastasis in nude mice by oral intake of modified citrus pectin. J. Natl. Cancer Inst.94 1854–1862 10.1093/jnci/94.24.1854 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nesterenko V. B., Nesterenko A. V., Babenko V. I., Yerkovich T. V., Babenko I. V. (2004). Reducing the 137Cs-load in the organism of “Chernobyl” children with apple-pectin. Swiss Med. Wkly. 13424–27 [PubMed]
  • Newlaczyl A. U., Yu L. G. (2011). Galectin-3 – a jack-of-all-trades in cancer. Cancer Lett. 313 123–128 10.1016/j.canlet.2011.09.003 [PubMed][Cross Ref]
  • O’Brien S., Kay N. E. (2011). Maintenance therapy for B-chronic lymphocytic leukemia. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 9 22–31 [PubMed]
  • Ohkami H., Tazawa K., Yamashita I., Shimizu T., Murai K., Kobashi K., și colab. (1995). Effects of apple pectin on fecal bacterial enzymes in azoxymethane-induced rat colon carcinogenesis. Jpn. J. Cancer Res. 86523–529 10.1111/j.1349-7006.1995.tb02429.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Olano-Martin E., Gibson G. R., Rastell R. A. (2002). Comparison of the in vitro bifidogenic properties of pectins and pectic-oligosaccharides. J. Appl. Microbiol. 93 505–511 10.1046/j.1365-2672.2002.01719.x [PubMed][Cross Ref]
  • Olano-Martin E., Rimbach G. H., Gibson G. R., Rastall R. A. (2003). Pectin and pectic-oligosaccharides induce apoptosis in in vitro human colonic adenocarcinoma cells. Anticancer Res.23 341–346 [PubMed]
  • Patel M., Shah T., Amin A. (2007). Therapeutic opportunities in colon-specific drug-delivery systems. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 24147–202 10.1615/CritRevTherDrugCarrierSyst.v24.i2.20 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pienta K. J., Naik H., Akhtar A., Yamazaki K., Replogle T. S., Lehr J., și colab. (1995). Inhibition of spontaneous metastasis in a rat prostate cancer model by oral administration of modified citrus pectin. J. Natl. Cancer Inst. 87 348–353 10.1093/jnci/87.5.348 [PubMed] [Cross Ref]
  • Platt D., Raz A. (1992). Modulation of the lung colonization of B16-F1 melanoma cells by citrus pectin. J. Natl. Cancer Inst. 84 438–442 10.1093/jnci/84.6.438 [PubMed] [Cross Ref]
  • Puga A. M., Lima A. C., Mano J. F., Concheiro A., Alvarez-Lorenzo C. (2013). Pectin-coated chitosan microgels crosslinked on superhydrophobic surfaces for 5-fluorouracil encapsulation.Carbohydr. Polym. 98 331–340 10.1016/j.carbpol.2013.05.091 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramachandran C., Wilk B. J., Hotchkiss A., Chau H., Eliaz I., Melnick S. J. (2011). Activation of human T-helper/inducer cell, T-cytotoxic cell, B-cell, and natural killer (NK)-cells and induction of natural killer cell activity against K562 chronic myeloid leukemia cells with modified citrus pectin.BMC Complement. Altern. Med. 11:59 10.1186/1472-6882-11-59 [PMC free article] [PubMed][Cross Ref]
  • Rebucci M., Michiels C. (2013). Molecular aspects of cancer cell resistance to chemotherapy.Biochem. Pharmacol. 85 1219–1226 10.1016/j.bcp.2013.02.017 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ridley B. L., O’Neill M. A., Mohnen D. (2001). Pectins: structure, biosynthesis, and oligogalacturonide-related signaling. Phytochemistry57 929–967 10.1016/S0031-9422(01)00113-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sathisha U. V., Jayaram S., Harish Nayaka M. A., Dharmesh S. M. (2007). Inhibition of galectin-3 mediated cellular interactions by pectic polysaccharides from dietary sources. Glycoconj. J. 24 497–507 10.1007/s10719-007-9042-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Shah M. S., Schwartz S. L., Zhao C., Davidson L. A., Zhou B., Lupton J. R., și colab. (2011). Integrated microRNA and mRNA expression profiling in a rat colon carcinogenesis model: effect of a chemo-protective diet.Physiol. Genomics 43 640–654 10.1152/physiolgenomics.00213.2010[PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shin H. J., Kim Y. S., Kwak Y. S., Song Y. B., Kim Y. S., Park J. D. (2004). Enhancement of antitumor effects of paclitaxel (taxol) in combination with red ginseng acidic polysaccharide (RGAP). Planta Med. 70 1033–1038 10.1055/s-2004-832643 [PubMed] [Cross Ref]
  • Srivastava R., Kumar D., Pathak K. (2012). Colonic luminal surface retention of meloxicam microsponges delivered by erosion based colon-targeted matrix tablet. Int. J. Pharm. 427 153–162 10.1016/j.ijpharm.2012.01.036 [PubMed] [Cross Ref]
  • Takei T., Sato M., Ijima H., Kawakami K. (2010). In situ gellable oxidized citrus pectin for localized delivery of anticancer drugs and prevention of homotypic cancer cell aggregation.Biomacromolecules 11 3525–3530 10.1021/bm1010068 [PubMed] [Cross Ref]
  • Takei T., Sugihara K., Yoshida M., Kawakami K. (2013). Injectable and biodegradable sugar beet pectin/gelatin hydrogels for biomedical applications. J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 24 1333–1342 10.1080/09205063.2012.757727 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vayssade M., Sengkhamparn N., Verhoef R., Delaigue C., Goundiam O., Vigneron P., și colab. (2010). Antiproliferative and proapoptotic actions of okra pectin on B16F10 melanoma cells. Phytother. Res.24 982–989 10.1002/ptr.3040 [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang Y., Nangia-Makker P., Balan V., Hogan V., Raz A. (2010). Calpain activation through galectin-3 inhibition sensitizes prostate cancer cells to cisplatin treatment. Cell Death Dis. 1 e10110.1038/cddis.2010.79 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  • Watanabe K., Reddy B. S., Weisburger J. H., Kritchevsky D. (1979). Effect of dietary alfalfa, pectin, and wheat bran on azoxymethane-or methylnitrosourea-induced colon carcinogenesis in F344 rats. J. Natl. Cancer Inst. 63 141–145 [PubMed]
  • Wong T. W., Colombo G., Sonvico F. (2011). Pectin matrix as oral drug delivery vehicle for colon cancer treatment. AAPS PharmSciTech 12201–214 10.1208/s12249-010-9564-z [PMC free article][PubMed] [Cross Ref]
  • Xu C., Zhang J. S., Mo Y., Tan R. X. (2005). Calcium pectinate capsules for colon-specific drug delivery. Drug Dev. Ind. Pharm. 31 127–134 10.1081/DDC-200046990 [PubMed] [Cross Ref]
  • Yan J., Katz A. (2010). PectaSol-C modified citrus pectin induces apoptosis and inhibition of proliferation in human and mouse androgen-dependent and- independent prostate cancer cells.Integr. Cancer Ther. 9 197–203 10.1177/1534735410369672 [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang L., Cao F., Ding B., Li Q., Xi Y., Zhai G. (2011). Eudragit(R) S100 coated calcium pectinate microspheres of curcumin for colon targeting. J. Microencapsul. 28 659–667 10.3109/02652048.2011.604436 [PubMed] [Cross Ref]

Lasă un răspuns

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google+

Comentezi folosind contul tău Google+. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest sit folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.