Galectina-3 ca potențială țintă pentru prevenirea metastazelor de cancer

Clin Med Insights Oncol. 2015; 9: 113–121.

Publicat online 25.11.2015. doi:  10.4137/CMO.S29462

PMCID: PMC4662425

PMID: 26640395

Galectina-3 ca potențială țintă pentru prevenirea metastazelor de cancer

Hafiz Ahmed1 and Dina M. M. AlSadek2

Informații despre autori ► Note despre articol ► Informații despre drepturile de autor și licențăPrecizări legale

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Mergi la:

REZUMAT

Interacțiunile dintre două celule sau între matricea celulară și cea extracelulară mediate de interacțiunile proteine-carbohidrat joacă roluri pivot în modularea diferitelor procese biologice cum ar fi reglarea creșterii, funcția imună, metastazele cancerului și apoptoza. Galectina-3, membră a familiei de lectine care leagă β-galactozida, este implicată în fibroză, precum și în progresia cancerului și în metastaze, însă mecanismele detaliate ale funcțiilor sale rămân evazive. Această lucrare descrie structura sa, proprietățile de legare a carbohidraților și implicarea în diferite aspecte ale tumorigenezei și o serie de potențiali liganzi pentru carbohidrați care sunt în prezent investigați pentru blocarea activității galectinei-3.

Cuvinte cheie: galectina-3, angiogeneză, apoptoză, tumorigeneză, dizaharidă TF

Mergi la:

INTRODUCERE

În ultimii ani, interacțiunile proteine-carbohidrați au fost considerate ca fiind foarte importante pentru modularea interacțiunilor celulă-celulă și celulă-matrice extracelulară (ECM), care, la rândul său, mediază diferite procese biologice cum ar fi activarea celulelor, reglarea creșterii, metastazarea cancerului și apoptoza. Astfel, identificarea și exprimarea proteinelor de legare a carbohidraților (lectine) și a partenerilor acestora (liganzi pentru carbohidrați) și înțelegerea detaliată a mecanismelor moleculare și a efectelor din aval ale acestor interacțiuni proteine-carbohidrați sunt subiecte ale cercetării intense actuale. Galectinele, o familie formată din cel puțin 15 proteine ​​care leagă β-galactozida, sunt implicate în creșterea și progresia cancerului și în metastaze.15 Cu toate acestea, mecanismele detaliate ale acestor funcții rămân evazive. Pe baza structurilor subunităților lor, galectinele sunt clasificate în trei tipuri: proto, chimera și repetiții în tandem (Figura 1).5 Galectinele prototip conțin un domeniu de recunoaștere a carbohidraților (CRD) pentru fiecare subunitate. Galectinele-1, -2, -5, -7, -10, -11, -13, -14 și -15 sunt exemple de galectine prototip, din care galectinele-1, -2 și -7 sunt dimeri. Galectinele de tip repetiții în tandem (de exemplu, galectine-4, -6, -8, -9 și -12) conțin două CRD-uri asociate cu o peptidă de legătură. Galectina-3 este singurul reprezentant al galectinei de tip chimera, care are un CRD la capătul C-terminal. Galectina-3 este unul dintre cele mai studiați membri ai familiei de galectine.2,69 Ca proteină funcțională cu expresie crescută sau scăzută în multe tipuri de cancer uman, cu funcții dependente sau independente de CRD, precum și locațiile celulare ale acesteia (suprafața celulei, nucleu, citoplasmă, mitocondrii și compartiment endosomal),10 galectina-3 a generat un interes semnificativ în cercetarea cancerului în ultimele decenii. Această lucrare descrie structura sa, proprietățile de legare a carbohidraților, reglarea transcripției și implicarea sa în diferite aspecte ale tumorigenezei. Unii liganzi carbohidrați potențiali care sunt în prezent investigați pentru a bloca funcția galectina-3 sunt, de asemenea, discutați.

Tip / Reprezentare schematică / Membru al galectinelor de mamifere

 

Figura 1

Clasificarea galectinelor. Reprezentarea schematică a galectinelor de tip proto, chimera și repetiții în tandem. Ele sunt numerotate în ordinea descoperirii lor.

Mergi la:

Structura GALECTINEI-3

STRUCTURA PRIMARĂ

Galectina-3 (cunoscută anterior ca Mac-2, L-29, L-31, L-34, proteina de legare a imunoglobulinei E, CBP35 și CBP30) conține trei domenii distincte structurale: un domeniu terminal N scurt cu aminoacid 12 extrem de conservat (ND),7 ND lung bogat în prolină și glicină, și un CRD C-terminal (Fig. 2).11 Galectina-3 este un monomer, dar poate forma multimeri în anumite circumstanțe, cum ar fi la o concentrație ridicată.12 ND scurt poate avea roluri în secreție și apoptoză. Eliminarea ND scurt blochează secreția galectinei-3,8 în timp ce mutația Ser6 conservată afectează activitatea de semnalizare antiapoptotică a galectinei-3.13 ND lung este responsabil pentru multimerizarea galectinei-3 și prezintă cooperativitate pozitivă în legarea carbohidraților.12 Acest lucru a fost susținut din observația că metaloproteinazele matrice, MMP-2 și MMP-9, scindează galectina-3 în poziția Ala62-Tyr63, rezultând un fragment 22 kDa, care nu se auto-asociază.14 Domeniul C-terminal al galectinei-3 este compus din circa 130 de aminoacizi. Formează o structură globulară ca și celelalte galectine7 și găzduiește un sit întreg de legare a carbohidraților responsabili de activitatea lectinei.15,16 În cadrul CRD, secvența de aminoacizi interesantă este NWGR. Acest motiv este foarte conservat în domeniul BH1 al proteinelor familiei Bcl-2 și este responsabil pentru activitatea antiapoptotică atât a Bcl-2 cât și a galectinei-3.17 Motivul NWGR este, de asemenea, implicat în auto-asocierea moleculelor de galectină-3 prin CRD în absența liganzilor de zaharidă.18

Structura primară a proteinei

Terminal N / Terminal C

Capăt scurt / Regiuni de repetări în consens (PGAY) / CRD

Structura terțiară a CRD galectinei-3

 

 

Figura 2

Structura galectinei-3. Reprezentarea schematică a structurilor nucleotidice (genomice și ADNc) și ale proteinelor (primare și terțiare).

STRUCTURI ADN GENOMICE ȘI COMPLEMENTARE

Gena umană galectină-3 (LGALS3) este localizată pe locusul q21-q22 al cromozomului 1419 și are lungimea de aproximativ 17 kb conținând șase exoni și cinci introni (Figura 2).20 Exonul 1 conține cea mai mare parte a secvenței 5’ netranslatate a ARN-ului mesager (ARNm), în timp ce exonul 2 găzduiește partea rămasă din regiunea netranslatată 5′, situsul de inițiere a translației și secvența de codon pentru primii șase aminoacizi, inclusiv metionina inițială. Exonul 3 cuprinde ND lung, în timp ce exonii 4-6 găzduiesc CRD. Dimensiunea ARNm a galectinei-3 umane (varianta 1 a transcripției) este de 1017 bp – a cărei cadru de citire deschis este format din 753 bp (NM 002306.3). Producerea de transcrieri alternative care rezultă dintr-un promotor intern în intronul II este cunoscută în leucocitele din sângele periferic.21,22 Aceste transcrieri provin dintr-o genă internă încorporată în LGALS3, numită galig (gena internă galectină-3).22 CRD din galig nu este capabilă să lege carbohidrații deoarece conține două cadre de citire deschisă care se suprapun în afara cadrului în secvența de codificare a lectinei. Cu toate acestea, proteina galig promovează eliberarea citocromului c în interacțiunea directă cu mitocondriile.23

STRUCTURA TRIDIMENSIONALĂ

CRD galectina-3 a fost cristalizat în complex cu antigenul Thomsen-Friedenreich (TFN) (Galβ1-3GalNAcα1- O- Ser/Thr), lactoză, TF p -nitrofenil (TFN) sau GM1.2426 Multiplicările generale ale CRD-ului galectinei-3 în aceste complexe arată o similaritate mare cu structurile raportate anterior.24 CRD adoptă o multiplicare tipicî galectinei în care β-foi sextacatenare (S1-S6) și pentacatenare (F1-F5) antiparalele formează împreună o structură β-sandwich. β-catenele S1-S6 constituie o suprafață concavă pe care se leagă antigenul TF și alți glicani. Toate aceste caracteristici structurale sunt precum cele raportate anterior.2426 In structurile prezente, resturile implicate în legarea TF sunt localizate pe β-catenele S4-S6 și bucla ce conectează S4 și S5. Hărțile de densitate electronică arată că antigenele TF, TFN și GM1 în complecși sunt bine ordonate, iar inelele de carbohidrați ale TF-urilor se află în conformație de scaun.

Mergi la:

Caracteristicile GALECTINei-3 și a liganzilor săi de legare a CARBOhidraților

Deși toate galectinele leagă β-galactozida, capacitatea lor de a discrimina între structurile de carbohidrați este incredibilă. Pentru cele mai multe galectine, N -acetilactozamina (Galβ1, 4GlcNAc) este de 5-10 ori mai activă decât lactoza,2731 și astfel N-glicanii sunt liganzi buni. In mod interesant, s-a observat o diferență remarcabilă între interacțiunile galectinei-1 și -3 cu dizaharida TF (TFD, Galβ1, 3GalNAc) găsită în O-glicani.2629 La testele de calorimetrie cu titrare izotermică, s-a constatat că galectina-3 interacționează cu antigenul TF cu afinitate de 100 ori mai mare comparativ cu galectina-1.26 Bazele profilurilor de legare variabile ale acestor galectine au fost explicate prin structurile lor tridimensionale (3D).26,32,33 Deși galectinile nu au o peptidă semnal secretoare tipică,34 ele sunt prezente nu numai în citozol, ci și în ECM.35,36 În spațiul extracelular, galectinele se leagă la glicoproteinele conținând β-galactozidă ale ECM și la suprafața celulară. Galectina-3 extracelulară leagă laminina,37,38 fibronectina,39 CD29,40 CD66,41 integrina α1β1,39 și proteina care leagă Mac-2.42 În interiorul celulei, galectina-3 leagă gemin 4,17 Bcl-2,43 nucling,44 sinexina45 și β-catenina46,47prin intermediul interacțiunilor proteină-carbohidrat sau proteină-proteină.

Mergi la:

REGLAREA TRANSCRIPȚIONALĂ

Deși un număr mare de date despre expresia galectinei-3 este disponibil în literatura de specialitate, mecanismele de reglare a expresiei galectinei-3 nu sunt bine înțelese. Totuși, expresia galectinei-3 depinde de tipul celulei, de stimulii externi și de condițiile de mediu și implică numeroși factori de transcripție și căi de semnalizare.7 Expresia galectinei-3 poate servi ca marker de diferențiere pentru anumite tipuri de celule. De exemplu, diferențierea monocitelor umane sau a liniei celulare promilocitare HL-60 de celule asemănătoare macrofagelor indusă de esterul de forbol este însoțită de creșterea expresiei galectinei-3.48 Expresia galectinei-3 este regulată în sens crescător în macrofage fagocitare și astfel considerată ca un „marker de activare a macrofagelor.”49 Expresia galectinei-3 este, de asemenea, crescută în microglii și macrofage activate de fagocitoza mielinei sau când este expusă la factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage.50 În contrast, activarea monocitelor umane prin lipopolizaharidă și interferon-γ este însoțită de scăderea expresiei galectinei-3.51 Expresia redusă a galectinei-3 a fost observată, de asemenea, în celulele monocitare THP-1 tratate cu anti-inflamatoare nesteroidiene52 sau corticosteroide.53 Interesant este faptul că expresia galectinei-3 este absentă sau abia detectată în limfocite în repaus,54,55 dar celulele B și T activate generează expresia galectinei-3.55 Galectina-3 ar putea fi, de asemenea, considerată ca un marker de transformare, deoarece expresia galectinei-3 este crescută în fibroblastele ras transformate complet, când celulele și-au pierdut creșterea dependentă de ancoraj.56

În regiunea promotoare a genei galectinei-3, se găsesc mai multe elemente de reglementare cum ar fi cinci situsuri de legare Sp1 presupuse (casete GC), cinci motive de element de răspuns dependent de CAMP (CRE), patru situsuri adaptor proteina-1 (AP-1) și unul asemănător AP-4, două situsuri asemănătoare cu factorul nuclear-kappa B (NF-κB), un element inductiv sis (SIE) și o secvență de bază serpentină-buclă-serpentină de consens.19 Prezența mai multor motive casetă GC pentru legarea factorul de transcripție Spl exprimat omniprezent este o caracteristică a genelor de „gospodărire” exprimate constitutiv. Activarea factorului de transcripție care leagă Spl este responsabilă de inducerea galectinei-3 de proteina Tat din HIV.57 S-a sugerat că SIE care leagă factorii inductivi sis ar fi un posibil candidat pentru activarea indusă de creștere a expresiei genei galectină-3, cauzată de adăugarea de ser. Prezența situsului CRE și asemănător NF-κB în promotorul galectinei-3 sugerează că activarea expresiei galectinei-3 ar putea fi reglată prin căile de semnalizare care implică proteina de legare CRE (CREB) sau factorul de transcripție NF-κB. CREB/factorul de activare a transcripției (ATF) și căile factorului de transcripție NF-κB/Rel pot fi implicate în reglarea expresiei galectinei-3 de către proteina Tax în timpul infecției cu virusul T-limfotropic uman (HTLV-1) a celulelor T.58 Implicarea factorului de transcripție NF-κB în reglarea expresiei galetinei-3, precum și a proteinei Jun, o componentă a factorului de transcripție AP-1 a fost recent confirmată.59 S-a dovedit că reglementarea expresiei galetinei-3 prin factorul de transcripție NF-κB este mediată de nucling, o nouă proteină asociată apoptozei, care interferează cu NF-κB prin intermediul procesului de translocație nucleară a NF-κB/p65, inhibând astfel expresia galectinei-3 atât la nivelul proteinei, cât și la nivelul ARNmA.60,61 În țesuturile scheletice, reglarea expresiei galectinei-3 este mediată de factorul de transcripție Runx2.6 Foarte recent, s-a constatat că expresia galectinei-3 este reglată în tumorile hipofizare și la nivelul prostatei prin metilarea insulelor CpG în regiunea promotoare.6265 S-a demonstrat că galectina-3 este foarte exprimată în liniile celulare de cancer de prostată uman PC-3 și DU-145 independente de androgeni, dar exprimată slab în adenocarcinomul de prostată uman dependent de androgeni și sensibil la androgeni (LNCaP).64 Tratamentul celulelor LNCaP cu azacitidină (inhibitor de metiltransferază a ADN-ului) a condus la expresia restaurată a galectinei-3, indicând faptul că metilarea promotorului este responsabilă de reducerea la tăcere a genei galectinei-3.64 Am demonstrat de asemenea metilarea ADN-ului pe promotorul galectinei-3 în celulele LNCaP după amplificarea reacției în lanț a polimerazei (PCR) ADN-ului tratat cu bisulfat și clonarea și secvențializarea produsului PCR.62

Mergi la:

ROLUL GALECTINEI-3 ÎN INTERACȚIUNILE CELULĂ-CELULĂ ȘI CELULĂ-ECM

Numeroase studii indică faptul că galectina-3 are roluri importante în dezvoltarea normală și tumorigeneză prin reglarea proliferării celulare, apoptozei, adeziunii celulare, invaziei, angiogenezei și metastazei prin legarea la suprafața celulară a glicoconjugatelor sau glicolipidelor conținând β-galactoză.3,4,66 Cu toate acestea, galectina-3 este de asemenea cunoscută ca având funcții independente de CRD intracelular la mitocondrii.16,6769

Expresia GALECTINei-3 în țesuturile normale: ROLUL GALECTINEI-3 ÎN DEZVOLTAREA CREȘTERII

Galectina-3 este reglată și exprimată în multe țesuturi de adulți.70,71 În timpul embriogenezei la șoarece, galectina-3 apare prima dată în a patra zi de gestație în trofectodermul blastocistului, urmată de exprimarea ei în celulele notocord între zilele 8,5 și 11,5 de gestație.70 În stadiile ulterioare ale dezvoltării șoarecelui, galectina-3 este exprimată în cartilaj, coaste, oase faciale, stratul suprabazal al epidermei, căptușeala endodermică a vezicii urinare, laringe și esofag.7 La adulți, galectina-3 este exprimată în principal în celulele epiteliale, cum ar fi intestinul subțire,72 colon,73 cornee,74,75 rinichi,76 plămâni,77 timus,78 sân79 și prostată.80 Expresia galectinei-3 este, de asemenea, detectată în celulele ductale ale glandelor salivare,81 pancreas,82 rinichi,83 ochi84 și canalele biliare intrahepatice.85 În ceea ce privește tipul celular, expresia galectinei-3 este observată în fibroblaste,86condrocite și osteoblaste,43 osteoclaste,87 keratinocite,88  celule Schwann,89 mucoasă gastrică,90 celule endoteliale,91 și, de asemenea, celule legate de imunitate, cum ar fi neutrofile,92 eozinofile,93 bazofile și mastocite,94 celule Langerhans,88,95 celule dendritice,96 precum și monocite51 și macrofage din țesuturi diferite.3,6,97,98

GALECTINA-3 PROMOTEAZĂ PROGRESIA TUMORII ȘI METASTAZELE: MODIFICĂRI ÎN LOCALIZAREA CELULARĂ A GALECTINEI-3

Galectina-3 este exprimată în multe tumori și probabil joacă un rol important în progresia tumorii și în metastaze.6,7,9,43,79,80,98,99 Cu toate acestea, intensitatea expresiei galectinei-3 în tumori depinde de tipul tumorii, de invazivitatea acesteia și de potențialul metastatic.44,45 De exemplu, expresia crescută a galectinei-3 se observă în cancerul de colon, cap și gât, gastric, endometrial, tiroidian, de ficat, vezică și carcinoamele mamare.46,47,79,99101 Celulele cancerigene de sân uman BAT549, care sunt nule din punct de vedere al galectinei-3, după injectarea intrasplenică, au format colonii metastatice în ficat, în timp ce celulele BT549 nu le-au prezentat.102 Modificarea localizării celulare a galectinei-3 se observă, de asemenea, în timpul progresiei diferitelor forme de cancer. De exemplu, reglarea în sens descrescător a expresiei galectinei-3 a fost demonstrată în cazul cancerului colorectal, cu o exprimare citoplasmică crescută a galectinei-3 în stadii mai avansate.44,45,103 În cancerul limbii, galectina-3 nucleară este scăzută, dar galectina-3 citoplasmatică este crescută în timpul progresiei de la normal la cancer.44,45 De asemenea, scăderea expresiei galectinei-3 a fost observată și în cazurile de cancer de prostată, 64,80,104 rinichi,105și pituitar.63 În cancerul de prostată, deși galectina-3 este reglată în sens descrescător, excluderea nucleară și localizarea citoplasmatică sunt corelate cu progresia bolii.64,80,106 Fosforilarea galectinei-3 la Ser6 reglementează exportul său nuclear.107 Date recente obținute de noi și alții au indicat că expresia scăzută a galectinei-3 în tumori hipofizare și de prostată este, în parte, rezultatul metilării promotorului galectinei-3.6265 Expresia galectinei-3 în cancerele gastrice, hepatice, pulmonare, de vezică, cap și gât a fost semnificativ crescută comparativ cu țesuturile normale și corelată cu progresia stadiilor clinice și a metastazelor.101-105

GALECTINA-3 CITOPLASMATICĂ INHIBĂ APOPTOZA

Funcțiile antiapoptotice ale galectinei-3 citoplasmatice au fost evidențiate în mod constant în multe tipuri de celule canceroase, cum ar fi de sân, prostată, tiroidă, vezică, colorectal, de pancreas, gastric, leucemie mieloidă, neuroblastom și unele limfoame cu celule B.68,108114 Cu toate acestea, galectina-3 pare să inducă apoptoza la alte limfoame cu celule B.115 Pentru această funcție antiapoptotică a galectinei-3, au fost propuse mai multe mecanisme (Fig. 3A).6

Celulă canceroasă

Mitocondrie

Apoptoză

Sinexină

Nucleu

Citoplasmă

Celulă T

Eliberare de citocrom c

Capază-3

Spațiu extracelular

 

Figura 3

Funcția galectinei-3 în apoptoză. Reprezentarea schematică a funcției intracelulare (A) și extracelulare (B) a galectinei-3. (A) Galectina-3 nucleară este apoptotică, în timp ce galectina-3 citoplasmatică este prezentată antiapoptotic. (B) Apoptoza mediată de galectina-3 a celulelor T.

De exemplu, galectina-3 acționează ca un partener de legare specific pentru K-Ras activat, care promovează o activare puternică a fosfoinositide 3-kinazei.105 Galectina-3 este singurul membru al familiei sale care conține domeniul antideath NWGR. În particular, motivul NWGR prezentat la ND din galectina-3 arată o omologie puternică cu interfața motivului canelură-BH1 a familiei de proteine ​​Bcl-2, care pare a fi esențială pentru funcțiile sale antiapoptotice.67 Translocarea Bcl-2 la membrana mitocondrială blochează apoptoza și eliberarea citocromului c.106 Eliberarea citocromului c și apoptoza indusă de oxid nitric au fost blocate în celulele carcinomului mamar uman BT549 transfectat cu galectină-3.107 În plus, galectina-3 leagă proteina Bcl-2 in vitro și inhibă răspunsul apoptotic mitocondrial.16, 67 Este interesant faptul că sinexina (anexina 7) este necesară pentru prevenirea de către galectina-3 a leziunilor mitocondriale.45 Recent, țintirea și/sau co-țintirea Bcl-2 și Bax a fost propusă ca strategie promițătoare pentru terapia cancerului.116 118 În acest context, o terapie combinată cu epuizarea inhibitorului galectinei-3 și Bcl-2 și/sau activatorului Bax poate prezenta o sinergie puternică împotriva cancerului metastatic.

GALECTINA-3 EXTRACELULARĂ SECRETATĂ DIN CELULELE TUMORALE INDUCE APOPTOZA CELULELOR T-C DE INFILTRARE A CANCERULUI: ROLUL POSIBIL AL GALECTINEI-3 ÎN MECANISMUL de SCĂPare IMUN ÎN TIMPUL PROGRESIEI TUMORII

Studiile recente au arătat că galectina-3 poate induce apoptoza celulelor T activate sau este responsabilă pentru funcțiile de celule T deficiente (Fig. 3B).9, 39,119 Este interesant faptul că liniile de celule T cu galectină-3 nulă, cum ar fi celulele Jurkat, CEM și MOLT-4, au fost semnificativ mai sensibile la galectina-3 exogenă decât liniile SKW6.4 și H9 care exprimă galectina-3. De exemplu, s-a constatat că celulele Jurkat transfectate cu galectină-3 sunt mai rezistente la apoptoza indusă de anticorpi anti-Fas sau staurosporină (inhibitor de proteinkinază) comparativ cu celulele martor netransfectate.17,120 Aceste diferențe se datorează, probabil, unui echilibru între activitatea antiapoptotică a galectinei-3 intracelulare și activitatea pro-apoptotică a galectinei-3 extracelulare. Galectina-3 extracelulară poate, de asemenea, să inducă apoptoză în celulele T umane, incluzând celule mononucleare din sânge periferic uman și celule T activate de șoarece.39 Acest lucru ar presupune ca celulele tumorale să se apere împotriva infiltrării celulelor T prin secretarea galectinei-3. Două căi importante de semnalizare, una prin intermediul receptorilor de moarte Fas (apo-1/CD95) și cealaltă folosind TRAIL (ligand inductor de apoptoză legată de TNF sau Apo2-L), sunt cunoscute pentru semnalele apoptotice extrinseci.121,122

S-a arătat că glicoproteinele de suprafață celulară, cum ar fi CD29, CD7, CD95, CD98 și receptorul celulelor T, se asociază cu galectina-3, care poate media inducerea apoptozei prin galectina-3 extracelulară.68,123 De exemplu, galetina-3 extracelulară se leagă de complexul CD29/CD7, ceea ce declanșează activarea unei cascade de semnalizare apoptotică intracelulară, urmată de eliberarea și activarea mitocondrială a citocromului c și de activarea caspazei-3.9

GALECTINA-3 MEDIAZĂ AGREGAREA HOMOTIPICĂ ȘI HETEROTIPICĂ ȘI PROMOVEAZĂ ANGIOGENEZA, INTERACȚIUNILE ENDOTELIALE CU CELULELE TUMORALE ȘI METASTAZELE TUMORALE: ROLUL ANTIGENULUI TF ÎN METASTAZA CANCERULUI

Mai multe studii sugerează că galectina-3 promovează angiogeneza tumorală și metastaza în multe tipuri de cancer (Fig. 4A).124 Întreruperea expresiei galectinei-3 ar putea afecta angiogeneza tumorală prin reducerea secreției factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) de la macrofagele induse de TGFβ1.125 Odată ce tumora primară este stabilită, formarea de tumori secundare de către celulele canceroase circulante necesită embolizare prin agregarea cu alte celule tumorale în microcapilare, urmată de extravazare la situsurile secundare (Fig. 4B). În prima etapă a extravazării, celulele se leagă la celulele endoteliale prin interacțiuni proteine-carbohidrați și penetrează straturile de celule endoteliale și membrana de bază. S-a demonstrat că suprafața celulară a galectinei-3 mediază aderența celulară homotipică prin legarea la glicoconjugatele solubile complementare.126 Interacțiunile celulelor canceroase metastatice cu endoteliul vascular sunt critice în stadiile incipiente de metastază a cancerului.127 Galectina-3 mediază agregarea homotipică și heterotipică și promovează interacțiunile dintre celulele tumorale și celulele endoteliale, angiogeneză și metastazele tumorale.2,4,6 S-a demonstrat că galectina-3 exprimată în endoteliul activat participă la andocarea celulelor canceroase, inclusiv cancerul de sân și prostată, pe endoteliul capilar prin interacțiunea specifică cu TFD asociat cu celulele canceroase (Galβ1, 3GalNAc).128130 TFD, prezent în structura I a miezului de glican de tip mucinic legat O, este în general mascat de acidul sialic în celulele normale, dar este expus sau nesialilat în epiteliile maligne și premaligne.129,130 S-a demonstrat că galectina-3 circulantă crește agregarea homotipică a celulelor canceroase prin interacțiunea cu TFD asupra proteinei mucinei transmembranare asociate cancerului MUC1.131, 132 Semnificația galectinei-3 în interacțiunile celulă-celulă homotipice și heterotipice a fost demonstrată și prin utilizarea co-culturilor 3D de celule endoteliale și epiteliale.79

 

Tumoare principală / 3 Circulație în fluxul de sânge / 4 Extravazare / 5 Colonizarea și creșterea unei metastaze secundare / 1 Migrarea / 2 Intravazarea

Stare de repaus / Conra-receptor galectină / Lumen de vas / Adeziune prin rulare / Adeziune fermă

Celulă endotelială / Expresia galectinei / Activarea galectinei

Matrice sub-endotelială / Migrare transendotelială

Deschide într-o fereastră separată

Figura 4

Funcția galectinei-3 în angiogeneza tumorală și metastază. (A) Reprezentarea schematică a angiogenezei celulelor tumorale mediate de galectina-3. (B) Reprezentarea schematică a interacțiunilor celulelor tumorale-endoteliale mediate de galectina-3 și extravazarea celulelor tumorale (adaptată din teza doctorală a Dr. Hannah Jane Lomax-Browne – Breast Cancer Research Group, Department of Surgery, University College, Londra).

Multe citokine proinflamatorii sunt supraexprimate în starea de cancer și se realizează din ce în ce mai mult că joacă roluri critice în promovarea diferitelor etape în progresia cancerului și în metastaze.133,134 Studiile recente au arătat că o expresie a galectinei-3 în cancer induce secreția mai multor citokine proinflamatorii, implicându-se indirect în promovarea metastazelor.135 Galectina-3 la concentrații patologice găsite la pacienții cu cancer de colon metastatic induce secreția de interleukină-6, factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF), molecula solubilă intercelulară solubilă 1 (sICAM-1) și factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF) din celulele endoteliale vasculare sanguine in vitro și la șoareci.135 Aceste citokine interacționează cu endoteliul vascular pentru a crește expresiile unui număr de molecule de adeziune pe suprafața celulelor endoteliale, cum ar fi E-selectina, molecula de adeziune intercelulară 1 (ICAM-1) și molecula 1 de adeziune celulară vasculară (VCAM-1), ducând la creșterea adeziunii endoteliale a celulelor canceroase, la creșterea migrării celulelor endoteliale și formarea tubulilor. Reglarea în sens descrescător a galectinei-3 prin interferența ARN scade producția de citokine proinflamatorii în celulele dendritice derivate din monocite,136 sugerând că epuizarea galectinei-3 ar putea fi o strategie promițătoare pentru terapia cancerului. S-a demonstrat, de asemenea, că galectina-3 stimulează formarea tuburilor capilare în celulele endoteliale ale venei ombilicale umane in vitro și angiogeneza in vivo, care a fost inhibată de zaharuri și anticorpi specifici. Supraexpresia galectinei-3 în linia celulară de cancer de prostată fără expresia galectinei-3 LNCaP a indus creșterea tumorii in vivo și angiogeneza.112

Mergi la:

ANTAGONIȘTII GALANTINEI-3 PENTRU TERAPIA CANCERULUI

Au fost făcute câteva încercări de utilizare a substanțelor care se găsesc în mod natural pentru controlul și prevenirea metastazelor canceroase. S-a susținut că pectina citrică modificată (MCP), o polizaharidă solubilă β-galactozil modificată cu pH, obținută din coaja citricelor, este un medicament antimetastatic eficient pentru multe tipuri de cancer.137 S-a demonstrat că MCP inhibă adeziunea celulelor tumorale in vitro la endoteliu138 și agregarea homotipică precum formarea in vivo a depozitelor metastazice ale celulelor de carcinom uman de sân și prostată în plămâni și oase.139 O altă polizaharidă derivată din pectină citrică, GCS-100, s-a dovedit a avea un mare potențial de a trata celulele de mielom multiplu, inclusiv cele rezistente la dexametazonă, melfalan sau doxorubicină.140,141 Modulează proteina-1 de diferențiere a celulelor de leucemie mieloidă (MCL-1), proteina 1 (NOXA) indusă de forbol-12-miristat-13- acetat și ciclul celular pentru a induce moartea celulelor mielomice.141

S-a descoperit că celulele tumorale eliberează galectină-3 care leagă receptorii glicozilați de suprafața limfocitelor infiltrante de tumoare (TIL), formând lațuri de glicoproteină-galectină care ar putea reduce motilitatea și funcționalitatea TIL.142 Întreruperea lațurilor de glicoproteină-galectină-3 utilizând anticorpi anti-galectina-3 sau antagoniști de galectină-3 cum ar fi N-acetilactozamină, GCS-100 (polizaharidă derivată de MCP) sau GM-CT-01 (galactomanan din guma de guar) a stimulat secreția de citokină de către TIL (TIL afectat corectat).142, 143 Deoarece TFD se găsește expus mai ales pe suprafața celulelor tumorale (mascat în celulele normale) și, de asemenea, interacțiunile celulei endoteliale tumorale necesare pentru metastaze sunt mediate de galectina-3 asociată endoteliului și TFD asociat celulelor canceroase, am raționat că TFD exogen ar fi mai eficace și mai specific pentru a bloca tumorigeneza mediată de galectina-3. Am purificat glicopeptida conținând TFD din cod și am arătat cum compusul TFD ar putea inhiba interacțiunile celulelor endoteliale tumorale și angiogeneza.27 În plus, compusul TFD purificat a blocat de asemenea apoptoza celulei T mediată de galectina-3 asociată cu recombinant, cu tumora, sau cu ser de pacient canceros.27 Este important de subliniat că, deși acești antagoniști ai galectinei-3 descriși mai sus sunt capabili să limiteze activitățile galectinei-3 extracelulare, par a fi ineficienți în țintirea galectinei-3 intracelulare. Deoarece galectina-3 intracelulară poate, de asemenea, să contribuie la procesul de progresie a tumorii prin liganzii săi intracelulari dependenți și independenți de CRD, sunt necesare strategii alternative pentru a dezvolta mai bine antagoniști de galectină-3 sau o combinație de antagoniști de galectina-3 și ARN mic de interferență pentru a ținti atât galectina-3 intracelulară cât și extracelulară.10

Mergi la:

OBSERVAȚII FINALE

Numeroase studii au indicat faptul că galectina-3 este implicată în mai multe etape ale progresiei cancerului și metastazelor și poate realiza activități anticanceroase în mai multe moduri. În primul rând, galectina-3 intracelulară (citoplasmatică) este antiapoptotică, oferind avantajul de supraviețuire celulelor canceroase. În al doilea rând, galectina-3 promovează neoangiogeneza tumorii. În al treilea rând, galectina-3 extracelulară este implicată în agregarea homotipică. În al patrulea rând, interacțiunile celulei endoteliale tumorale necesare pentru metastaze se consideră a fi mediate de galectina-3 asociată cu endoteliu și TFD asociat celulelor canceroase. În al cincilea rând, galectina-3 secretată de celula tumorală induce apoptoza celulelor T care infiltrează cancer, posibil promovând scăparea imună în timpul progresiei tumorii. Deși un mare număr de date au fost generate din studiile in vitro și rolul galectinei-3 în diverse aspecte ale cancerului nu a fost validat fără echivoc în modelele animale relevante, totuși, câteva încercări de a perturba funcția galectinei-3 fie prin blocarea expresiei sale cu ARNsi sau prin inhibarea activității sale cu liganzi carbohidrați externi au produs până în prezent rezultate încurajatoare în mai multe modele preclinice.

Mergi la:

MULȚUMIRI

Ne cerem scuze autorilor ale căror lucrări nu sunt citate datorită spațiului limitat.

Mergi la:

Note de subsol

EDITOR ACADEMIC: William C.S. Cho, Redactor șef

Evaluarea inter pares: Trei evaluatori inter pares au contribuit la raportul de evaluare inter pares. Rapoartele evaluatorilor au însumat 711 de cuvinte, excluzând comentariile confidențiale adresate editorului academic.

FINANȚARE: Activitatea desfășurată de noi a fost susținută de grantul W81XWH-07-1-0565 al Departamentului pentru Cercetare Medicală și Materiale din Armata SUA, granturile RO3 CA133935-01 și R41 CA141970-01A2 de la Institutul Național de Sănătate și grantul Inițiativei de Inovare din Maryland, TEDCO către HA. Autorii confirmă că finanțatorul nu a avut nicio influență asupra designului studiului, conținutului articolului sau selecției acestui jurnal.

Interese concurente: Produsele GlycoMantra, în special antagoniștii galectinei 3, sunt legate de subiectul acestei revizuiri. HA este inventatorul principal al unui brevet (#9,180,175) intitulat „Metode de utilizare pentru un compus dizaharidic Thomsen-Friedenreich natural” depus de Universitatea din Maryland, Baltimore.

Lucrarea face obiectul unei expertize independente, inter pares, în regim orb. Toate deciziile editoriale îi aparțin editorului academic independent. La depunere, manuscrisul a fost supus scanării anti-plagiat. Înainte de publicare, toți autori au confirmat prin semnătură acordul de publicare a articolului și respectarea tuturor cerințelor etice și legale aplicabile, inclusiv acuratețea informațiilor autorului și contribuitorilor, divulgarea intereselor concurente și a surselor de finanțare, respectarea cerințelor etice referitoare la participanții la studiu (de natură umană și animală) și respectarea oricăror cerințe privind drepturile de autor ale unor terțe părți. Acest jurnal este membru al Comitetului pentru etica publicării (COPE).

Contribuțiile autorilor

Conceperea și proiectarea experimentelor: HA. Analiza datelor: HA. Scrierea primului proiect al manuscrisului: HA, DMMA. Contribuții la scrierea manuscrisului: HA, DMMA. Acceptarea rezultatelor și concluziilor manuscrisului: HA, DMMA. Dezvoltarea în comun a structurii și a argumentelor pentru lucrare: HA, DMMA. Revizuiri critice și aprobarea versiunii finale: HA, DMMA. Ambii autorii au revizuit și au aprobat manuscrisul final.

Mergi la:

BIBLIOGRAFIE

1. Ahmed H, Du SJ, O’Leary N, Vasta GR. Biochemical and molecular characterization of galectins from zebrafish (Danio rerio): notochord-specific expression of a prototype galectin during early embryogenesis. Glycobiology. 2004;14:219–32. [PubMed]

2. Nakahara S, Raz A. Regulation of cancer-related gene expression by galectin-3 and the molecular mechanism of its nuclear import pathway. Cancer Metastasis Rev. 2007;26:605–10. [PMC free article][PubMed]

3. Rabinovich GA, Liu FT, Hirashima M, Anderson A. An emerging role for galectins in tuning the immune response: lessons from experimental models of inflammatory disease, autoimmunity and cancer. Scand J Immunol. 2007;66:143–58. [PubMed]

4. Nakahara S, Raz A. Biological modulation by lectins and their ligands in tumor progression and metastasis. Anticancer Agents Med Chem. 2008;8:22–36. [PMC free article] [PubMed]

5. Vasta GR. Roles of galectins in infection. Nat Rev Microbiol. 2009;7:424–38. [PMC free article][PubMed]

6. Nakahara S, Oka N, Raz A. On the role of galectin-3 in cancer apoptosis. Apoptosis. 2005;10:267–75.[PubMed]

7. Dumic J, Dabelic S, Flögel M. Galectin-3: an open-ended story. Biochim Biophys Acta. 2006;1760:616–35. [PubMed]

8. Henderson NC, Sethi T. The regulation of inflammation by galectin-3. Immunol Rev. 2009;230:160–71.[PubMed]

9. Hsu DK, Chen HY, Liu FT. Galectin-3 regulates T-cell functions. Immunol Rev. 2009;230:114–27.[PubMed]

10. Vladoiu MC, Labrie M, St-Pierre Y. Intracellular galectins in cancer cells: potential new targets for therapy. Int J Oncol. 2014;44:1001–14. [PubMed]

11. Gong HC, Honjo Y, Nangia-Makker P, și colab. The NH2 terminus of galectin-3 governs cellular compartmentalization and functions in cancer cells. Cancer Res. 1999;59:6239–45. [PubMed]

12. Massa SM, Cooper DN, Leffler H, Barondes SH. L-29, an endogenous lectin, binds to glycoconjugate ligands with positive cooperativity. Biochemistry. 1993;32:260–7. [PubMed]

13. Yoshii T, Fukumori T, Honjo Y, Inohara H, Kim HR, Raz A. Galectin-3 phosphorylation is required for its anti-apoptotic function and cell cycle arrest. J Biol Chem. 2002;277:6852–7. [PubMed]

14. Ochieng J, Green B, Evans S, James O, Warfield P. Modulation of the biological functions of galectin-3 by matrix metalloproteinases. Biochim Biophys Acta. 1998;1379:97–106. [PubMed]

15. Hsu DK, Zuberi RI, Liu FT. Biochemical and biophysical characterization of human recombinant IgE-binding protein, an S-type animal lectin. J Biol Chem. 1992;267:14167–74. [PubMed]

16. Ochieng J, Platt D, Tait L. Structure-function relationship of a recombinant human galactoside-binding protein. Biochemistry. 1993;32:4455–60. [PubMed]

17. Yang RY, Hsu DK, Liu FT. Expression of galectin-3 modulates T-cell growth and apoptosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93:6737–42. [PMC free article] [PubMed]

18. Yang RY, Hill PN, Hsu DK, Liu FT. Role of the carboxyl-terminal lectin domain in self-association of galectin-3. Biochemistry. 1998;37:4086–92. [PubMed]

19. Raimond J, Zimonjic DB, Mignon C, și colab. Mapping of the galectin-3 gene (LGALS3) to human chromosome 14 at region 14q 21–22. Mamm Genome. 1997;8:706–7. [PubMed]

20. Kadrofske MM, Openo KP, Wang JL. The human LGALS3 (galectin-3) gene: determination of the gene structure and functional characterization of the promoter. Arch Biochem Biophys. 1998;349:7–20.[PubMed]

21. Raimond J, Rouleux F, Monsigny M, Legrand A. The second intron of the human galectin-3 gene has a strong promoter activity down-regulated by p53. FEBS Lett. 1995;363:165–9. [PubMed]

22. Guittaut M, Charpentier S, Normand T, Dubois M, Raimond J, Legrand A. Identification of an internal gene to the human Galectin-3 gene with two different overlapping reading frames that do not encode Galectin-3. J Biol Chem. 2001;276:2652–7. [PubMed]

23. Duneau M, Boyer-Guittaut M, Gonzalez P, și colab. A novel cell death gene that encodes a mitochondrial protein promoting cytochrome c release. Exp Cell Res. 2005;302:194–205. [PubMed]

24. Seetharaman J, Kanigsberg A, Slaaby R, Leffler H, Barondes SH, Rini JM. X-ray crystal structure of the human galectin-3 carbohydrate recognition domain at 2.1-A resolution. J Biol Chem. 1998;273:13047–52. [PubMed]

25. Collins PM, Hidari KIPJ, Blanchard H. Slow diffusion of lactose out of galectin-3 crystals monitored by X-ray crystallography: possible implications for ligand-exchange protocols. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2007;63:415–9. [PubMed]

26. Bian CF, Zhang Y, Sun H, Li DF, Wang DC. Structural basis for distinct binding properties of the human galectins to Thomsen-Friedenreich antigen. PLoS One. 2011;6:e25007. [PMC free article][PubMed]

27. Guha P, Kaptan E, Bandyopadhyaya G, și colab. Cod glycopeptide with picomolar affinity to galectin-3 suppresses T-cell apoptosis and prostate cancer metastasis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:5052–7.[PMC free article] [PubMed]

28. Ahmed H, Allen HJ, Sharma A, Matta KL. Human splenic galaptin: carbohydrate-binding specificity and characterization of the combining site. Biochemistry. 1990;29:5315–9. [PubMed]

29. Ahmed H, Vasta GR. Galectins: conservation of functionally and structurally relevant amino acid residues defines two types of carbohydrate recognition domains. Glycobiology. 1994;4:545–8. [PubMed]

30. Ahmed H, Pohl J, Fink NE, Strobel F, Vasta GR. The primary structure and carbohydrate specificity of a ß-galactosyl-binding lectin from toad (Bufo arenarum Hensel) ovary reveal closer similarities to the mammalian galectin-1 than to the galectin from the clawed frog Xenopus laevis. J Biol Chem. 1996;271:33083–94. [PubMed]

31. Ahmed H, Fink NE, Pohl J, Vasta GR. Galectin-1 from bovine spleen: biochemical characterization, carbohydrate specificity and tissue-specific isoform profiles. J Biochem. 1996;120:1007–19. [PubMed]

32. Liao DI, Kapadia G, Ahmed H, Vasta GR, Herzberg O. Structure of S-lectin, a developmentally regulated vertebrate beta-galactoside binding protein. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994;91:1428–32.[PMC free article] [PubMed]

33. Bianchet MA, Ahmed H, Vasta GR, Amzel LM. A soluble ß-galactosyl-binding lectin (galectin) from toad (Bufo arenarum Hensel) ovary: crystallographic studies of two protein-sugar complexes. Proteins. 2000;40:378–88. [PubMed]

34. Hirabayashi J, Kasai K. The family of metazoan metal-independent β-galactoside-binding lectins:structure, function and molecular evolution. Glycobiology. 1993;3:297–304. [PubMed]

35. Cooper DNW, Barondes SH. Evidence for export of a muscle lectin from cytosol to extracellular matrix and for a novel secretory mechanism. J Cell Biol. 1990;110:1681–91. [PMC free article] [PubMed]

36. Cho M, Cummings RD. Galectin-1, a ß-galactoside-binding lectin in Chinese hamster ovary cells, II. Localization and biosynthesis. J Biol Chem. 1995;270:5207–12. [PubMed]

37. Barboni EA, Bawumia S, Hughes RC. Kinetic measurements of binding of galectin 3 to a laminin substratum. Glycoconj J. 1999;16:365–73. [PubMed]

38. Kariya Y, Kawamura C, Tabei T, Gu J. Bisecting GlcNAc residues on laminin-332 down-regulate galectin-3-dependent keratinocyte motility. J Biol Chem. 2010;285:3330–40. [PMC free article] [PubMed]

39. Ochieng J, Leite-Browning ML, Warfield P. Regulation of cellular adhesion to extracellular matrix proteins by galectin-3. Biochem Biophys Res Commun. 1998;246:788–91. [PubMed]

40. Fukumori T, Takenaka Y, Yoshii T, și colab. CD29 and CD7 mediate galectin-3-induced type II T-cell apoptosis. Cancer Res. 2003;63:8302–11. [PubMed]

41. Feuk-Lagerstedt E, Jordan ET, Leffler H, Dahlgren C, Karlsson A. Identification of CD66a and CD66b as the major galectin-3 receptor candidates in human neutrophils. J Immunol. 1999;163:5592–8. [PubMed]

42. Rosenberg I, Cherayil BJ, Isselbacher KJ, Pillai S. Mac-2-binding glycoproteins. Putative ligands for a cytosolic beta-galactoside lectin. J Biol Chem. 1991;266:18731–6. [PubMed]

43. Park JW, Voss PG, Grabski S, Wang JL, Patterson RJ. Association of galectin-1 and galectin-3 with Gemin4 in complexes containing the SMN protein. Nucleic Acids Res. 2001;29:3595–602.[PMC free article] [PubMed]

44. Liu L, Sakai T, Sano N, Fukui K. Nucling mediates apoptosis by inhibiting expression of galectin-3 through interference with nuclear factor kappaB signaling. Biochem J. 2004;380:31–41. [PMC free article][PubMed]

45. Yu F, Finley RL, Jr, Raz A, Kim HR. Galectin-3 translocates to the perinuclear membranes and inhibits cytochrome c release from the mitochondria. A role for synexin in galectin-3 translocation. J Biol Chem. 2002;277:15819–27. [PubMed]

46. Shimura T, Takenaka Y, Tsutsumi S, Hogan V, Kikuchi A, Raz A. Galectin-3, a novel binding partner of beta-catenin. Cancer Res. 2004;64:6363–7. [PubMed]

47. Song S, Mazurek N, Liu C, și colab. Galectin-3 mediates nuclear beta-catenin accumulation and Wnt signaling in human colon cancer cells by regulation of glycogen synthase kinase-3beta activity. Cancer Res. 2009;69:1343–9. [PMC free article] [PubMed]

48. Abedin MJ, Kashio Y, Seki M, Nakamura K, Hirashima M. Potential roles of galectins in myeloid differentiation into three different lineages. J Leukoc Biol. 2003;73:650–6. [PubMed]

49. Elliott MJ, Strasser A, Metcalf D. Selective up-regulation of macrophage function in granulocyte-macrophage colony-stimulating factor transgenic mice. J Immunol. 1991;147:2957–63. [PubMed]

50. Reichert F, Rotshenker S. Galectin-3/MAC-2 in experimental allergic encephalomyelitis. Exp Neurol. 1999;160:508–14. [PubMed]

51. Liu FT, Hsu DK, Zuberi RI, Kuwabara I, Chi EY, Henderson WR., Jr Expression and function of galectin-3, a beta-galactoside-binding lectin, in human monocytes and macrophages. Am J Pathol. 1995;147:1016–28. [PMC free article] [PubMed]

52. Dabelic S, Flogel M, Dumic J. Effects of aspirin and indomethacin on galectin−3. Croat Chem Acta. 2005;178:433–40.

53. Dabelic S, Flogel M, Dumic J. Corticosteroids affect galectin-3 expression. Period Biol. 2005;107:175–81.

54. Liu FT, Albrandt K, Mendel E, Kulczycki A, Jr, Orida NK. Identification of an IgE-binding protein by molecular cloning. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82:4100–4. [PMC free article] [PubMed]

55. Joo HG, Goedegebuure PS, Sadanaga N, Nagoshi M, von Bernstorff W, Eberlein TJ. Expression and function of galectin-3, a betaga- lactoside-binding protein in activated T lymphocytes. J Leukoc Biol. 2001;69:555–64. [PubMed]

56. Hebert E, Monsigny M. Galectin-3 mRNA level depends on transformation phenotype in ras-transformed NIH 3T3 cells. Biol Cell. 1994;81:73–6. [PubMed]

57. Fogel S, Guittaut M, Legrand A, Monsigny M, Hébert E. The tat protein of HIV-1 induces galectin-3 expression. Glycobiology. 1999;9:383–7. [PubMed]

58. Hsu DK, Hammes SR, Kuwabara I, Greene WC, Liu FT. Human T lymphotropic virus-I infection of human T lymphocytes induces expression of the beta-galactoside-binding lectin, galectin-3. Am J Pathol. 1996;148:1661–70. [PMC free article] [PubMed]

59. Dumic J, Lauc G, Flogel M. Expression of galectin-3 in cells exposed to stress-Roles of jun and NF-kappaB. Cell Physiol Biochem. 2000;10:149–58. [PubMed]

60. Stock M, Schäfer H, Stricker S, Gross G, Mundlos S, Otto F. Expression of galectin-3 in skeletal tissues is controlled by Runx2. J Biol Chem. 2003;278:17360–7. [PubMed]

61. Costessi A, Pines A, D’Andrea P, și colab. Extracellular nucleotides activate Runx2 in the osteoblast-like HOBIT cell line: a possible molecular link between mechanical stress and osteoblasts’ response. Bone. 2005;36:418–32. [PubMed]

62. Ahmed H, Banerjee PB, Vasta GR. Differential expression of galectins in normal, benign and malignant prostate epithelial cells: silencing of galectin-3 expression in prostate cancer by its promoter methylation. Biochem Biophys Res Commun. 2007;358:241–6. [PubMed]

63. Ruebel KH, Jin L, Qian X, și colab. Effects of DNA methylation on galectin-3 expression in pituitary tumors. Cancer Res. 2005;65:1136–40. [PubMed]

64. Ahmed H, Cappello F, Rodolico V, Vasta GR. Evidence of heavy methylation in the galectin-3 promoter in early stages of prostate adenocarcinoma: development and validation of a methylated marker for early diagnosis of prostate cancer. Transl Oncol. 2009;2:146–56. [PMC free article] [PubMed]

65. Ahmed H. Promoter methylation in prostate cancer and its application for the early detection of prostate cancer using serum and urine samples. Biomark Cancer. 2010;2:17–33. [PubMed]

66. Elola MT, Wolfenstein-Todel C, Troncoso MF, Vasta GR, Rabinovich GA. Galectins: matricellular glycan-binding proteins linking cell adhesion, migration, and survival. Cell Mol Life Sci. 2007;64:1679–700. [PubMed]

67. Akahani S, Nangia-Makker P, Inohara H, Kim HR, Raz A. Galectin-3: a novel antiapoptotic molecule with a functional BH1 (NWGR) domain of Bcl-2 family. Cancer Res. 1997;57:5272–6. [PubMed]

68. Fukumori T, Takenaka Y, Oka N, și colab. Endogenous galectin-3 determines the routing of CD95 apoptotic signaling pathways. Cancer Res. 2004;64:3376–9. [PubMed]

69. Elad-Sfadia G, Haklai R, Balan E, Kloog Y. Galectin-3 augments K-Ras activation and triggers a Ras signal that attenuates ERK but not phosphoinositide 3-kinase activity. J Biol Chem. 2004;279:34922–30.[PubMed]

70. Colnot C, Ripoche MA, Scaerou F, Foulis D, Poirier F. Galectins in mouse embryogenesis. Biochem Soc Trans. 1996;24:141–6. [PubMed]

71. Poirier F. Roles of galectins in vivo. Biochem Soc Symp. 2002;69:95–103. [PubMed]

72. Mercer N, Guzman L, Cueto Rua E, și colab. Duodenal intraepithelial lymphocytes of children with cow milk allergy preferentially bind the glycan-binding protein galectin-3. Int J Immunopathol Pharmacol. 2009;22:207–17. [PMC free article] [PubMed]

73. Dumont P, Berton A, Nagy N, și colab. Expression of galectin-3 in the tumor immune response in colon cancer. Lab Invest. 2008;88:896–906. [PubMed]

74. Cao Z, Said N, Amin S, și colab. Galectins-3 and -7, but not galectin-1, play a role in re-epithelialization of wounds. J Biol Chem. 2002;277:42299–305. [PubMed]

75. Kaji Y, Amano S, Usui T, și colab. Expression and function of receptors for advanced glycation end products in bovine corneal endothelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003;44:521–9. [PubMed]

76. Kang EH, Moon KC, Lee EY, și colab. Renal expression of galectin-3 in systemic lupus erythematosus patients with nephritis. Lupus. 2009;18:22–8. [PubMed]

77. Won YS, Jeong ES, Park HJ, și colab. Upregulation of galectin-3 by Corynebacterium kutscheri infection in the rat lung. Exp Anim. 2007;56:85–91. [PubMed]

78. Silva-Monteiro E, Reis Lorenzato L, Kenji Nihei O, și colab. Altered expression of galectin-3 induces cortical thymocyte depletion and premature exit of immature thymocytes during Trypanosoma cruziinfection. Am J Pathol. 2007;170:546–56. [PMC free article] [PubMed]

79. Shekhar MP, Nangia-Makker P, Tait L, Miller F, Raz A. Alterations in galectin-3 expression and distribution correlate with breast cancer progression: functional analysis of galectin-3 in breast epithelial-endothelial interactions. Am J Pathol. 2004;165:1931–41. [PMC free article] [PubMed]

80. Pacis RA, Pilat MJ, Pienta KJ, și colab. Decreased galectin-3 expression in prostate cancer. Prostate. 2000;44:118–23. [PubMed]

81. Xu XC, Sola Gallego JJ, Lotan R, El-Naggar AK. Differential expression of galectin-1 and galectin-3 in benign and malignant salivary gland neoplasms. Int J Oncol. 2000;17:271–6. [PubMed]

82. Wang L, Friess H, Zhu Z, și colab. Galectin-1 and galectin-3 in chronic pancreatitis. Lab Invest. 2000;80:1233–41. [PubMed]

83. Sasaki S, Bao Q, Hughes RC. Galectin-3 modulates rat mesangial cell proliferation and matrix synthesis during experimental glomerulonephritis induced by anti-Thy1.1 antibodies. J Pathol. 1999;187:481–9. [PubMed]

84. Fautsch MP, Silva AO, Johnson DH. Carbohydrate binding proteins galectin-1 and galectin-3 in human trabecular meshwork. Exp Eye Res. 2003;77:11–6. [PubMed]

85. Shimonishi T, Miyazaki K, Kono N, și colab. Expression of endogenous galectin-1 and galectin-3 in intrahepatic cholangiocarcinoma. Hum Pathol. 2001;32:302–10. [PubMed]

86. Moutsatsos IK, Wade M, Schindler M, Wang JL. Endogenous lectins from cultured cells: nuclear localization of carbohydrate-binding protein 35 in proliferating 3T3 fibroblasts. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987;84:6452–6. [PMC free article] [PubMed]

87. Niida S, Amizuka N, Hara F, Ozawa H, Kodama H. Expression of Mac-2 antigen in the preosteoclast and osteoclast identified in the op/op mouse injected with macrophage colony-stimulating factor. J Bone Miner Res. 1994;9:873–81. [PubMed]

88. Wollenberg A, de la Salle H, Hanau D, Liu FT, Bieber T. Human keratinocytes release the endogenous beta-galactoside-binding soluble lectin immunoglobulin E (IgE-binding protein) which binds to Langerhans cells where it modulates their binding capacity for IgE glycoforms. J Exp Med. 1993;178:777–85. [PMC free article] [PubMed]

89. Reichert F, Saada A, Rotshenker S. Peripheral nerve injury induces Schwann cells to express two macrophage phenotypes: phagocytosis and the galactose-specific lectin MAC-2. J Neurosci. 1994;14:3231–45. [PubMed]

90. Lotan R, Ito H, Yasui W, Yokozaki H, Lotan D, Tahara E. Expression of a 31-kDa lactoside-binding lectin in normal human gastric mucosa and in primary and metastatic gastric carcinomas. Int J Cancer. 1994;56:474–80. [PubMed]

91. Lotan R, Belloni PN, Tressler RJ, Lotan D, Xu XC, Nicolson GL. Expression of galectins on microvessel endothelial cells and their involvement in tumour cell adhesion. Glycoconj J. 1994;11:462–8.[PubMed]

92. Truong MJ, Gruart V, Kusnierz JP, și colab. Human neutrophils express immunoglobulin E (IgE)-binding proteins (Mac-2/epsilon BP) of the S-type lectin family: role in IgE dependent activation. J Exp Med. 1993;177:243–8. [PMC free article] [PubMed]

93. Truong MJ, Gruart V, Liu FT, Prin L, Capron A, Capron M. IgE binding molecules (Mac-2/epsilon BP) expressed by human eosinophils. Implication in IgE-dependent eosinophil cytotoxicity. Eur J Immunol. 1993;23:3230–5. [PubMed]

94. Craig SS, Krishnaswamy P, Irani AM, Kepley CL, Liu FT, Schwartz LB. Immunoelectron microscopic localization of galectin-3, an IgE binding protein, in human mast cells and basophils. Anat Rec. 1995;242:211–9. [PubMed]

95. Smetana K, Holíková Z, Klubal R, și colab. Coexpression of binding sites for A (B) histo-blood group trisaccharides with galectin-3 and Lag antigen in human Langerhans cells. J Leukoc Biol. 1999;66:644–9.[PubMed]

96. Dietz AB, Bulur PA, Knutson GJ, Matasić R, Vuk-Pavlović S. Maturation of human monocyte-derived dendritic cells studied by microarray hybridization. Biochem Biophys Res Commun. 2000;275:731–8.[PubMed]

97. Saada A, Reichert F, Rotshenker S. Granulocyte macrophage colony stimulating factor produced in lesioned peripheral nerves induces the upregulation of cell surface expression of MAC-2 by macrophages and Schwann cells. J Cell Biol. 1996;133:159–67. [PMC free article] [PubMed]

98. Liu FT, Rabinovich GA. Galectins as modulators of tumour progression. Nat Rev Cancer. 2005;5:29–41. [PubMed]

99. Guha P, Bandyopadhyaya G, Polumuri SK, și colab. Nicotine promotes apoptosis resistance of breast cancer cells and enrichment of side population cells with cancer stem cell-like properties via a signaling cascade involving galectin-3, α9 nicotinic acetylcholine receptor and STAT3. Breast Cancer Res Treat. 2014;145:5–22. [PMC free article] [PubMed]

100. Bresalier RS, Yan PS, Byrd JC, Lotan R, Raz A. Expression of the endogenous galactose-binding protein galectin-3 correlates with the malignant potential of tumors in the central nervous system. Cancer. 1997;80:776–87. [PubMed]

101. Hsu DK, Dowling CA, Jeng KC, Chen JT, Yang RY, Liu FT. Galectin-3 expression is induced in cirrhotic liver and hepatocellular carcinoma. Int J Cancer. 1999;81:519–26. [PubMed]

102. Miyazaki J, Hokari R, Kato S, și colab. Increased expression of galectin-3 in primary gastric cancer and the metastatic lymph nodes. Oncol Rep. 2002;9:1307–12. [PubMed]

103. Yoshimura A, Gemma A, Hosoya Y, și colab. Increased expression of the LGALS3 (galectin 3) gene in human non-small-cell lung cancer. Genes Chromosomes Cancer. 2003;37:59–64. [PubMed]

104. Merseburger AS, Kramer MW, Hennenlotter J, și colab. Involvement of decreased galectin-3 expression in the pathogenesis and progression of prostate cancer. Prostate. 2008;68:72–7. [PubMed]

105. Merseburger AS, Kramer MW, Hennenlotter J, și colab. Loss of galectin-3 expression correlates with clear cell renal carcinoma progression and reduced survival. World J Urol. 2008;26:637–42. [PubMed]

106. van den Brûle FA, Waltregny D, Liu FT, Castronovo V. Alteration of the cytoplasmic/nuclear expression pattern of galectin-3 correlates with prostate carcinoma progression. Int J Cancer. 2000;89:361–7. [PubMed]

107. Takenaka Y, Fukumori T, Yoshii T, și colab. Nuclear export of phosphorylated galectin-3 regulates its antiapoptotic activity in response to chemotherapeutic drugs. Mol Cell Biol. 2004;24:4395–406.[PMC free article] [PubMed]

108. Krzeslak A, Lipinska A. Galectin-3 as a multifunctional protein. Cell Mol Biol Lett. 2004;9(2):305–28. [PubMed]

109. Stowell SR, Ju T, Cummings RD. Protein glycosylation in cancer. Annu Rev Pathol. 2015;10:473–510. [PMC free article] [PubMed]

110. Wang Y, Balan V, Gao X, și colab. The significance of galectin-3 as a new basal cell marker in prostate cancer. Cell Death Dis. 2013;4:e753. [PMC free article] [PubMed]

111. Cheng D, Liang B, Li Y. Serum galectin-3 as a potential marker for gastric cancer. Med Sci Monit. 2015;21:755–60. [PMC free article] [PubMed]

112. Califice S, Castronovo V, Bracke M, van den Brûle F. Dual activities of galectin-3 in human prostate cancer: tumor suppression of nuclear galectin-3 vs tumor promotion of cytoplasmic galectin−3. Oncogene. 2004;23:7527–36. [PubMed]

113. Mazurek N, Byrd JC, Sun Y, și colab. Cell-surface galectin-3 confers resistance to TRAIL by impeding trafficking of death receptors in metastatic colon adenocarcinoma cells. Cell Death Differ. 2012;19:523–33.[PMC free article] [PubMed]

114. Kobayashi T, Shimura T, Yajima T, și colab. Transient silencing of galectin-3 expression promotes both in vitro and in vivo drug induced apoptosis of human pancreatic carcinoma cells. Clin Exp Metastasis. 2011;28:367–76. [PubMed]

115. Suzuki O, Abe M. Cell surface N-glycosylation and sialylation regulate galectin-3-induced apoptosis in human diffuse large B cell lymphoma. Oncol Rep. 2008;19:743–8. [PubMed]

116. Vaillant F, Merino D, Lee L, și colab. Targeting BCL-2 with the BH3 mimetic ABT-199 in estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer Cell. 2013;24:120–9. [PubMed]

117. Xin M, Li R, Xie M, și colab. Small-molecule Bax agonists for cancer therapy. Nat Commun. 2014;5:4935. [PMC free article] [PubMed]

118. Han B, Park D, Li R, și colab. Small-molecule Bcl2 BH4 antagonist for lung cancer therapy. Cancer Cell. 2015;27:852–63. [PMC free article] [PubMed]

119. Li W, Jian-jun W, Xue-Feng Z, Feng Z. CD133(+) human pulmonary adenocarcinoma cells induce apoptosis of CD8(+) T cells by highly expressed galectin-3. Clin Invest Med. 2010;33:E44–53. [PubMed]

120. Nangia-Makker P, Balan V, Raz A. Regulation of tumor progression by extracellular galectin-3. Cancer Microenviron. 2008;1:43–51. [PMC free article] [PubMed]

121. Ashkenazi A, Dixit VM. Death receptors: signaling and modulation. Science. 1998;281:1305–8.[PubMed]

122. Schulze-Osthoff K, Ferrari D, Los M, Wesselborg S, Peter ME. Apoptosis signaling by death receptors. Eur J Biochem. 1998;254:439–59. [PubMed]

123. Scaffidi C, Fulda S, Srinivasan A, și colab. Two CD95 (APO-1/Fas) signaling pathways. EMBO J. 1998;17:1675–87. [PMC free article] [PubMed]

124. Funasaka T, Raz A, Nangia-Makker P. Galectin-3 in angiogenesis and metastasis. Glycobiology. 2014;24:886–91. [PMC free article] [PubMed]

125. Machado CM, Andrade LN, Teixeira VR, și colab. Galectin-3 disruption impaired tumoral angiogenesis by reducing VEGF secretion from TGFβ1-induced macrophages. Cancer Med. 2014;3:201–14.[PMC free article] [PubMed]

126. Inohara H, Akahani S, Koths K, Raz A. Interactions between galectin-3 and Mac-2-binding protein mediate cell-cell adhesion. Cancer Res. 1996;56:4530–4. [PubMed]

127. Al-Mehdi AB, Tozawa K, Fisher AB, Shientag L, Lee A, Muschel RJ. Intravascular origin of metastasis from the proliferation of endothelium-attached tumor cells: a new model for metastasis. Nat Med. 2000;6:100–2. [PubMed]

128. Yu LG. The oncofetal Thomsen-Friedenreich carbohydrate antigen in cancer progression. Glycoconj J. 2007;24:411–20. [PubMed]

129. Yu LG, Andrews N, Zhao Q, și colab. Galectin-3 interaction with Thomsen-Friedenreich disaccharide on cancer-associated MUC1 causes increased cancer cell endothelial adhesion. J Biol Chem. 2007;282:773–81. [PubMed]

130. Glinsky VV, Glinsky GV, Rittenhouse-Olson K, și colab. The role of Thomsen-Friedenreich antigen in adhesion of human breast and prostate cancer cells to the endothelium. Cancer Res. 2001;61:4851–7.[PubMed]

131. Zhao Q, Barclay M, Hilkens J, și colab. Interaction between circulating galectin-3 and cancer-associated MUC1 enhances tumour cell homotypic aggregation and prevents anoikis. Mol Cancer. 2010;9:154.[PMC free article] [PubMed]

132. Yu LG. Circulating galectin-3 in the bloodstream: an emerging promoter of cancer metastasis. World J Gastrointest Oncol. 2010;2:177–80. [PMC free article] [PubMed]

133. Goldberg JE, Schwertfeger KL. Proinflammatory cytokines in breast cancer: mechanisms of action and potential targets for therapeutics. Curr Drug Targets. 2010;11:1133–46. [PubMed]

134. Idris A, Ghazali NB, Koh D. Interleukin 1β-A potential salivary biomarker for cancer progression? Biomark Cancer. 2015;8(7):25–9. [PMC free article] [PubMed]

135. Chen C, Duckworth CA, Zhao Q, Pritchard DM, Rhodes JM, Yu LG. Increased circulation of galectin-3 in cancer induces secretion of metastasis-promoting cytokines from blood vascular endothelium. Clin Cancer Res. 2013;19:1693–704. [PMC free article] [PubMed]

136. Chen SS, Sun LW, Brickner H, Sun PQ. Downregulating galectin-3 inhibits proinflammatory cytokine production by human monocyte-derived dendritic cells via RNA interference. Cell Immunol. 2015;294:44–53. [PMC free article] [PubMed]

137. Glinsky VV, Raz A. Modified citrus pectin anti-metastatic properties: one bullet, multiple targets. Carbohydr Res. 2009;344:1788–91. [PMC free article] [PubMed]

138. Pienta KJ, Naik H, Akhtar A, și colab. Inhibition of spontaneous metastasis in a rat prostate cancer model by oral administration of modified citrus pectin. J Natl Cancer Inst. 1995;87:348–53. [PubMed]

139. Glinskii OV, Huxley VH, Glinsky GV, Pienta KJ, Raz A, Glinsky VV. Mechanical entrapment is insufficient and intercellular adhesion is essential for metastatic cell arrest in distant organs. Neoplasia. 2005;7:522–7. [PMC free article] [PubMed]

140. Chauhan D, Li G, Podar K, și colab. A novel carbohydrate-based therapeutic GCS-100 overcomes bortezomib resistance and enhances dexamethasone-induced apoptosis in multiple myeloma cells. Cancer Res. 2005;65:8350–8. [PubMed]

141. Streetly MJ, Maharaj L, Joel S, Schey SA, Gribben JG, Cotter FE. GCS-100, a novel galectin-3 antagonist, modulates MCL-1, NOXA, and cell cycle to induce myeloma cell death. Blood. 2010;115:3939–48. [PMC free article] [PubMed]

142. Demotte N, Stroobant V, Courtoy PJ, și colab. Restoring the association of the T cell receptor with CD8 reverses anergy in human tumor-infiltrating lymphocytes. Immunity. 2008;28:414–24. [PubMed]

143. Demotte N, Bigirimana R, Wieërs G, și colab. A short treatment with galactomannan GM-CT-01 corrects the functions of freshly isolated human tumor-infiltrating lymphocytes. Clin Cancer Res. 2014;20:1823–33. [PubMed]

 

Articolel din Clinical Medicine Insights. Oncology sunt furnizate aici prin bunăvoința SAGE Publications

Lasă un răspuns

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google+

Comentezi folosind contul tău Google+. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest sit folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.